64thASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022

AML

Abstract titles and text were obtained from the ASH website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies - New Approaches to Combination Chemotherapy and Venetoclax Plus Hypomethylating Agent Therapy in AML
  • Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies - Outcomes and New Treatment Strategies in Genetically Adverse Risk and MRD-positive AML
  • Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies - Advances in Mutation-targeted Therapy for AML

Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies - New Approaches to Combination Chemotherapy and Venetoclax Plus Hypomethylating Agent Therapy in AML

ASH denotes this abstract as clinically relevant
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Kein Vorteil für das Gesamtüberleben

Die Cytarabin-Anthrazyklin-Kombination nach dem 7+3-Schema ist Standard für fitte, neu diagnostizierte AML-Patienten. Daunorubicin 90 mg/m2 ist 45 mg/m2 überlegen, während zwischen 60 mg/m2 und 90 mg/m2 kaum ein Unterschied auszumachen ist. Bei jüngeren Patienten wird laut den Autoren in der Regel eine doppelte Induktion durchgeführt, um die Dosisintensität im Vorfeld zu maximieren. Für Patienten mit einem guten frühen Ansprechen nach der ersten Induktion gibt es laut den Autoren keine prospektiven, randomisierten Erkenntnisse über die Notwendigkeit oder den Wert eines zweiten Induktionszyklus (IC).

Zwei Fragen galt es zu beantworten:

  • Sind 60 mg/m2 für die Induktion wirklich ausreichend oder sind 90 mg/m2 wirksamer?
  • Kann guten Respondern nach der ersten 7+3-Induktion ein zweiter IC erspart werden?

Studienanlage

  • In der zweiteiligen, zweiarmigen, offenen, multizentrischen, prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie DaunoDouble erhielten Patienten im Alter von 18-65 Jahren mit neu diagnostizierter AML und normaler Herz- und Organfunktion eine erste IC mit sieben Tagen Cytarabin plus drei Tagen Daunorubicin ("7+3") mit einer 1:1 stratifizierten Randomisierung für 60 versus 90 mg/m2 (Dauno60 vs Dauno90).
  • Die Beurteilung des Ansprechens im Knochenmark wurde durch Zytologie am Tag 15 bewertet.
  • Eine Blastenzahl <5% wurde als gutes Ansprechen definiert, was der primäre Endpunkt dieses ersten Randomisierungsschritts war.

 

  • Die Patienten mit gutem Ansprechen wurden randomisiert und erhielten eine zweite IC (Arm D) oder keine zweite IC (Arm S).
  • In Arm D enthielt die zweite IC 60 mg/m2 nach Dauno60 und 45 mg/m2 nach Dauno90.
  • Primärer Endpunkt der zweiten Randomisierung war CR/CRi nach Abschluss der Induktion.
  • Es wurde von einer Nichtunterlegenheit der Einzelinduktion in Bezug auf die CR/CRi-Rate ausgegangen, basierend auf einer Marge von 7,5 %.

Baseline

  • Es wurden 864 Patienten eingeschlossen und sie erhielten die erste IC mit 7+3.
  • Das Durchschnittsalter betrug 52 Jahre, 88 % hatten eine de novo AML.
  • Ein günstiges, intermediäres und ungünstiges Risiko (ELN 2017) lag bei 37 %, 46 % bzw. 17 % der Patienten vor.
  • Es wurden keine signifikanten Ungleichgewichte zwischen den beiden Behandlungsarmen beobachtet, mit Ausnahme einer höheren NPM1-Mutationsrate im Dauno90-Arm (32,4% vs. 41,7%, p=0,034).

Behandlungsergebnisse

  • Eine im Voraus geplante Zwischenanalyse nach der ersten Randomisierung von 218 Patienten ergab einen statistisch und klinisch nicht signifikanten Unterschied von 42% gegenüber 49% guten Ansprechern nach der ersten Induktion mit 60 gegenüber 90 mg/m2 Daunorubicin (p=0,341).
  • Aufgrund dieses Ergebnisses wurde der erste Randomisierungsschritt ausgesetzt, und alle nachfolgenden Patienten erhielten 60 mg/m2 in der Induktion I.
  • Am Ende der Rekrutierung haben 707 bzw. 157 Patienten 60 bzw. 90 mg/m2 erhalten, mit einem entsprechenden Anteil an guten frühen Respondern von 44,4 % bzw. 47,8 % (p=0,930) und einer CR-Rate von 89,6 % bzw. 88,5 % nach dem Ende der Induktion (p=0,691).
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,6 Monaten betrug das 3-jährige RFS nach Dauno60 vs. Dauno90 53,8% vs. 50,1% (p=0,561) und das 3-jährige OS 65,2% vs. 58,3% (p=0,196).
  • Während der ersten Induktion traten bei 57% der Patienten in Dauno60 und 58% in Dauno90 AE ≥ Grad 3 auf (p=0,877); die Mortalität in der Induktion I betrug 2,3% bzw. 4,7% (p=0,109).

 

  • Nach der IC I wurde bei 389 Patienten (45 %) am Tag 15 eine Knochenmarksblasten-Clearance unter 5 % erreicht, so dass sie für die zweite Randomisierung in Frage kamen.
  • Von diesen Patienten wurden 189 in den Arm S und 187 in den Arm D randomisiert (ITT-Population).
  • Die CR/CRi-Raten am Ende der Induktion betrugen 85,2 % nach Einzelinduktion und 85,6 % nach Doppelinduktion, was einer CR-Differenz von 0,4 % entspricht (p für Nichtunterlegenheitstest 0,0269).
  • Die CR/CRi-Raten bei 326 vordefinierten Per-Protocol-Patienten (PP) betrugen 86,8 % gegenüber 91,5 %, was einen CR-Unterschied von 4,7 % ergab (p=0,205).
  • Bis zum Ende der Induktion traten bei 58 % der Patienten im S-Arm und bei 65 % der Patienten im D-Arm Nebenwirkungen ≥ Grad 3 auf (p=0,195).
  • Die Frühsterblichkeit 60 Tage nach Beginn der Induktion betrug in beiden Armen 0,6 %.

 

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,6 Monaten betrug das 3-Jahres-RFS nach einfacher vs. doppelter Induktion 51% vs. 60%, was in der ITT-Population nicht signifikant war (HR 1,35; p=0,074) und in der PP-Population grenzwertig signifikant (HR 1,43; 0=0,05), aber in multivariablen Analysen nicht signifikant.
  • Das OS nach 3 Jahren war identisch mit 77 % gegenüber 75 % nach einfacher oder doppelter Induktion in der ITT-Population (HR 1,02; p= 0,914) und 77 % gegenüber 76 % in der PP-Population (HR 1,12; p=0,628).

Der Einsatz von 90 mg Daunorubicin im Rahmen der klassischen 7+3-Induktion führte laut den Autoren nicht zu höheren Remissionsraten oder einer längeren Überlebenszeit als 60 mg. Bei einem guten frühen Ansprechen nach der ersten Induktion hatte eine zweite Induktion nur begrenzte Auswirkungen auf das RFS. Eine doppelte Induktion führte bei einem guten frühen Ansprechen nach der ersten 7+3-Induktion nicht zu einem Vorteil für das Gesamtüberleben.

 

Kein Vorteil für ein fraktioniertes GO-Schema

Das optimale Induktionsschema für jüngere Patienten mit neu diagnostizierter AML ist laut den Autoren ungewiss. Die MRC-AML15-Studie deutet auf eine höhere Ansprechrate und ein geringeres Rückfallrisiko mit FLAG-Ida im Vergleich zu Daunorubicin-araC (DA) + Etoposid hin. Allerdings ergab sich kein besseres OS (Burnett, JCO,2013,31,3360). Gemtuzumab ozogamicin (GO) verbessert nachweislich das OS von Patienten mit günstiger und intermediärer Risikozytogenetik. Allerdings ist nicht klar, ob eine einzelne oder fraktionierte Dosis optimal ist. (Hills, Lancet Oncology,2014, 15,986)

Studienanlage

  • In der NCRI AML19-Studie (ISRCTN78449203) wurden 1475 Patienten mit neu diagnostizierter AML oder MDS-EB2, bei denen keine ungünstige Zytogenetik bekannt war, zwischen FLAG-Ida (n=738) und DA (Daunorubicin, AraC, n=737) randomisiert.
  • Von diesen wurden 1031 ebenfalls randomisiert, um eine Einzeldosis GO (GO1, 3mg/m2 auf D1, n=513) oder ein fraktioniertes Schema (GO2, max. 5mg auf D1+4, n=518) zu erhalten.
  • Die Postremissionstherapie bestand aus einer zweiten Behandlung mit DA oder FLAG-Ida ohne GO, gefolgt von bis zu zwei Behandlungen mit HDAC.
  • Es wurde keine FLT3-Hemmung eingesetzt.

 

  • Die Patienten wurden nach Kurs 1 auf der Grundlage eines validierten Risikoscores als Hochrisikopatienten eingestuft, oder wenn sie den Genotyp FLT3-ITD+, NPM1- hatten.
  • Nach Kurs 2 konnten Patienten auf der Grundlage der Positivität der messbaren Resterkrankung (MRD) als Hochrisikopatienten eingestuft werden.
  • Hochrisikopatienten wurden für eine Transplantation empfohlen und konnten an einer separaten Randomisierung teilnehmen, sind aber in dieser Analyse enthalten.

Die Autoren berichten über die Ergebnisse der Patienten, die zwischen FLAG-Ida-GO und DA-GO randomisiert wurden:

Baseline

  • Das Durchschnittsalter betrug 51,5 Jahre. 88 % hatten eine de novo AML, 7 % eine sekundäre AML und 5 % ein MDS-EB2.
  • Das vom MRC definierte zytogenetische Risiko war bei 12 % günstig, bei 75 % intermediär und bei 9 % ungünstig, bei den übrigen fehlten die Daten.
  • Von den wichtigsten molekularen Untergruppen wiesen 30% NPM1- und 26% FLT3-ITD- oder TKD-Mutationen auf.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 32 Monate.
  • Die Komplettremission (CR/CRi) betrug 91 % für DA-GO und 93 % für FLAG-Ida-GO und unterschied sich nicht nach GO-Dosis (92,3 % für GO1 und 91,2 % für GO2).
  • Die Sterblichkeit an Tag 30 und 60 unterschied sich weder zwischen DA und FLAG-Ida (D30, 2,9% vs 3,1%, p=0,37; D60 4,6% vs 4,3%, p=0,27) noch zwischen GO1 und GO2 (D30, 2,15% vs 3,3%, p=0,1; D60 3,3% vs 5,6%, p=0,07).
  • Es gab keinen Unterschied im OS oder EFS je nach GO-Dosis, so dass weitere Ergebnisanalysen kombiniert durchgeführt wurden.
  • Das EFS war mit FLAG-Ida-GO signifikant besser als mit DA-GO (HR 0,73, CI 0,61-0,87, p<0,001), aber es gab keinen Unterschied beim OS (HR 0,92, CI 0,75-1,13, p=0,41) (vgl. Abbildung 1a und 1b im Originalabstract). Auch das RFS fiel zugunsten von FLAG-Ida-GO aus.
  • In einer Subgruppenanalyse wurde ein OS-Vorteil für FLAG-Ida-GO bei Patienten mit NPM1-Mutation beobachtet (OS 82% vs. 64% nach 3 Jahren, HR 0,5, CI 0,31-0,81, p=0,005).
  • Darüber hinaus lag die NPM1-MRD-Positivität mittels RT-qPCR im PB nach zwei Induktionsbehandlungen bei 23% (30/130) unter DA-GO im Vergleich zu 12% (16/130) (p=0,03) unter FLAG-Ida-GO.
  • Der Überlebensvorteil von FLAG-Ida-GO zeigte sich auch bei FLT3+ve AML (OS von 64% vs. 54% nach 3 Jahren, HR 0,67, CI 0,45 -0,99, p=0,047), wobei der größte Vorteil bei Patienten mit NPM1-Ko-Mutation zu beobachten war (HR 0,32 CI 0,16 -0,61).
  • Bei Patienten mit günstiger Risikozytogenetik gab es keinen EFS- oder OS-Vorteil für FLAG-Ida-GO gegenüber DA-GO.
  • Im FLAG-Ida-GO-Arm wurden insgesamt weniger Transplantationen durchgeführt, nämlich 237 (46 %) im Vergleich zu 278 (54 %) mit DA-GO, darunter weniger in CR1 (177 im Vergleich zu 194), was die Anwendung der MRD-Negativität als Leitlinie für Transplantationsentscheidungen und das geringere Rückfallrisiko mit FLAG-Ida widerspiegelt.

Die Autoren konnten keinen Vorteil für ein fraktioniertes GO-Schema feststellen, aber FLAG-Ida-GO verbesserte das EFS signifikant im Vergleich zu DA-GO. Obwohl sich für FLAG-Ida-GO kein Vorteil für das OS ergab, fanden die Autoren Hinweise auf einen OS-Vorteil in wichtigen Untergruppen, einschließlich Patienten mit NPM1- und FLT3-Mutationen. Dieses Ergebnis konnten die Autoren mit einer MRD-Analyse unterstützen. Sie zeigte eine Verringerung der NPM1-MRD-Positivität nach zwei Behandlungen mit FLAG-Ida-GO. Zudem war dieser Überlebensvorteil mit einem geringeren Transplantationsbedarf in CR1 und insgesamt verbunden.

 

Anhaltender Vorteil für das Gesamtüberleben

Venetoclax (Ven) ist in Kombination mit Azacitidin (Aza) für die Behandlung einer neu diagnostiziertern AML zugelassen, wenn eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommt. Diese Zulassung stützt sich auf die positiven Ergebnisse der Phase-3-Studie VIALE-A (NCT02993523) (DiNardo et. al. NEJM, 2020). Hier stellen die Autoren die Analyse von VIALE-A vor, nachdem 100% der geplanten Überlebensereignisse eingetreten sind:

  • 431 Patienten mit bestätigter AML, die zuvor unbehandelt waren und für eine Intensivtherapie nicht in Frage kamen, wurden im Verhältnis 2:1 nach dem Zufallsprinzip entweder auf Aza plus Ven (286 Patienten) oder Pbo (145 Patienten) verteilt.
  • Alle Patienten erhielten eine Standarddosis Aza (75 mg/m2 subkutan oder intravenös an den Tagen 1 bis 7 jedes 28-tägigen Zyklus).
  • Ven 400 mg wurde nach einem dreitägigen Anstieg bis zum Erreichen der Zieldosis in Zyklus 1 oder ein entsprechendes Pbo in 28-tägigen Zyklen einmal täglich oral verabreicht.

Baseline

  • Das Durchschnittsalter lag in beiden Gruppen bei 76 Jahren, etwa 60 % waren männlich und 76 % kaukasisch.
  • Zu den interessanten molekularen Anomalien gehörten FLT-3, das bei 14,1 % der Patienten, die VEN+AZA erhielten, beobachtet wurde,
  • IDH1/2 bei 24,9 % der Patienten,
  • TP53 bei 23,3 % der Patienten,
  • NPM1 bei 16,6 % der Patienten.

Behandlungsergebnisse

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,2 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben 14,7 Monate (95% CI, 12,1 bis 18,7) in der Ven+Aza-Gruppe und 9,6 Monate (95% CI, 7,4 bis 12,7) in der Pbo+Aza-Gruppe (HR, 0,58; 95% CI, 0,47 bis 0,72; nominal P<0,001), womit der Überlebensvorteil seit der Zwischenanalyse in der Gesamtpopulation erhalten blieb (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Bei diesem Datenschnitt verblieben 49 Patienten in der Studie (48 in der Ven+Aza-Gruppe und 1 in der Pbo+Aza-Gruppe).
  • Bei Patienten mit messbarer Resterkrankung (MRD) <10-3, die eine CR+CRi erreicht hatten, lag das mediane OS bei 34,2 Monaten (95% CI, 27,7-44,0) in der Ven+Aza-Gruppe (N=69) und 25,0 Monaten (95% CI, 7,0-39,8) in der Pbo+Aza-Gruppe (N=11).
  • Bei CR + CRi-Patienten mit MRD >10-3 betrug das mediane OS 18,7 Monate (95% CI, 12,9-23,5) in der Ven+Aza-Gruppe (N=96) und 15,1 Monate (95% CI, 7,4, 26,1) in der Pbo+Aza-Gruppe (N=24).
  • Bei den Patienten der Untergruppe mit IDH1/2-Mutation lag das mediane OS bei der abschließenden Analyse bei 19,9 Monaten (95% KI, 12,2-27,7) in der Ven+Aza-Gruppe und bei 6,2 Monaten (95% KI, 2,3-12,7) in der Pbo+Aza-Gruppe (HR, 0,314; 95% KI, 0,189 bis 0,522; P<0,001) (vgl. Abbildung 2 im Originalabstract).

Verträglichkeit

  • Das allgemeine Sicherheitsprofil war zwischen Ven+Aza und Pbo+Aza vergleichbar.
  • Zu den wichtigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen beliebigen Grades, die bei ≥20% der Patienten auftraten, gehörten
    • Übelkeit (44,5% in der Ven+Aza-Gruppe gegenüber 36,8% in der Pbo+Aza-Gruppe),
    • Durchfall (45,2% gegenüber 34%) und Verstopfung (43,8% gegenüber 39,6%).
  • Zu den Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher (Ven+Aza vs. Pbo+Aza), die bei ≥10% der Patienten auftraten, gehörten Thrombozytopenie (45,9% vs. 39,6%), Neutropenie (42,8% vs. 28,5%) und febrile Neutropenie (42,8% vs. 18,8%).
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 85,1 % der Patienten in der Ven+Aza-Gruppe und bei 77,1 % der Patienten in der Pbo+Aza-Gruppe auf.

Die VIALE-A-Langzeitnachbeobachtung zeigt gemäss den Autoren, dass Ven+Aza bei Patienten mit AML, die für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommen, im Vergleich zu Pbo+Aza in allen Untergruppen einen anhaltenden Vorteil für das Gesamtüberleben bietet. Besonders heben die Autoren das mediane OS von Patienten hervor:

  • mit MRD <10-3, die eine CR+CRi erreicht hatten: 34,2 Monate,
  • mit IDH1/2-Mutationen, die mit Ven+Aza behandelt wurden: 19,9 Monate.

Mit der Analyse der VIALE-A-Nachbeobachtung nach zwei Jahren bestätigen die Autoren den langfristigen Überlebensvorteil für Patienten, die mit Ven+Aza behandelt wurden, wobei es keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit gab.

 

Fraktioniertes Behandlungsschema: stärkere Reduktion der MRD und verbessertes OS bei älteren Erwachsenen mit nicht ungünstiger Risikogenetik

Die Zugabe von Gemtuzumab Ozogamicin (GO) zur Induktionschemotherapie verbessert laut den Autoren nachweislich die Überlebenschancen älterer Erwachsener mit AML ohne zytogenetisches Risiko, aber es ist derzeit ungewiss, ob eine höhere Dosis, die nach einem fraktionierten Schema wie in der ALFA0701-Studie verabreicht wird, einen Überlebensvorteil gegenüber einer einzelnen niedrigeren Dosis (GO 3mg/m2) bietet, wie sie in der NCRI-AML16-Studie verabreicht wurde. In der AML18-Studie wurde dies untersucht, und die Autoren berichten nun über die Ergebnisse zum 5-Jahres-OS zusammen mit Informationen aus der Beurteilung des Ansprechens anhand der messbaren Resterkrankung (MRD) und der molekularen Stratifizierung.

Studienanlage

  • Im Rahmen der NCRI-AML18-Studie wurden ältere AML- oder Hochrisiko-MDS-Patienten (>10% Blasten), bei denen zum Zeitpunkt des Studienbeginns keine negativen zytogenetischen Befunde bekannt waren, randomisiert und erhielten Kurs 1 DA-Induktion (Daunorubicin 60mg/m2 d1, 3, 5, AraC 100mg/m2 bd d1-10) mit entweder GO 3mg/m2 an Tag 1 (GO1) oder fraktioniertem GO an Tag 1 und 4, maximal 5mg pro Dosis (GO2).
  • Weitere Kurse beinhalteten keine GO.

Baseline

  • Die Behandlungsarme (GO1, n=422; GO2, n=422) waren hinsichtlich der Ausgangsmerkmale ausgewogen.
  • Das Durchschnittsalter betrug 68 Jahre.
  • 79,7 % hatten eine de novo AML, 10,6 % eine klinische sekundäre AML, 9,7 % ein Hochrisiko-MDS.
  • Von den Patienten mit zytogenetischen Daten (n=782) hatten 4,4% bzw. 80,9% eine günstige bzw. intermediäre Risikozytogenetik.
  • Bei 114 Patienten (14,6 %) wurde nach Studienbeginn eine ungünstige Risikozytogenetik festgestellt.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 50,2 Monate (Quartile: 44 bis 60).
  • GO1 und GO2 waren vergleichbar in Bezug auf die Sterblichkeit am Tag 30 (7,6 % vs. 8,0 %), die Zeit bis zur Erholung der Blutkörperchen (median 29 vs. 29 Tage für neutrophile Granulozyten bis 1 x 109, median 29 vs. 30 Tage für Thrombozyten bis 100 x 109/L), die Toxizitätsprofile und die Ansprechraten nach Kurs 1 (56,6 % vs. 62,5 % für CR, 63,5 % vs. 67,3 % für CR+CRi).
  • In der GO2-Gruppe wurden jedoch niedrigere MRD-Werte nach Kurs 1 (vgl. Abbildung A im Originalabstract) und eine höhere MRD-negative Ansprechrate beobachtet (57,3 % GO2 gegenüber 49,7 % GO1 für MRD-negativ, 72,2 % GO2 gegenüber 62,4 % GO1 für MRD <0,1 %).
  • Dieses unterschiedliche Ansprechen für GO2 im Vergleich zu GO1 variierte je nach molekularem Subtyp, am stärksten bei IDH-Mutationen (MRD <0,1%, 71% GO2 vs. 47% GO1 für IDH2, 76% GO2 vs. 62% GO1 für IDH1) und dann bei NPM1-mutierten Patienten (MRD <0,1%, 81% GO2 vs. 73% GO1).

 

  • Die 5-Jahres-OS-Raten betrugen 29 % für GO2- und 24 % für GO1-Patienten (p=0,14).
  • In einer Sensitivitätsanalyse, in der Patienten mit ungünstiger Zytogenetik / TP53-Mutationen ausgeschlossen wurden, lagen die 5-Jahres-OS-Raten bei 33 % für GO2 und 26 % für GO1 (p=0,045).
  • Der Überlebensvorteil von GO2 gegenüber GO1 war am deutlichsten bei der Untergruppe der Patienten mit DNA-Methylierungsmutationen (einschließlich mutierter IDH 1/2, DNMT3A) (HR 0,77, 95%CI 0,63-0,93).
  • 27 % der Patienten erhielten eine ASCT CR1 (122 GO1, 106 GO2), wobei die Mantel-Byar-Analyse einen Überlebensvorteil für die Transplantation ergab (HR 0,76, 95%CI 0,62-0,93, P=0,007).
  • Das Überleben war für transplantierte Patienten im GO2-Arm besser als im GO1-Arm (HR 0,66, 95%CI 0,47-0,91, P=0,01) (vgl. Abbildung B im Originalabstract).
  • Der Gesamtüberlebensvorteil von GO2 ging verloren, wenn die Patienten bei der ASCT zensiert wurden.
  • Darüber hinaus bot GO2 bei altersbezogenen Subgruppenanalysen keinen Überlebensvorteil für Patienten über 70 Jahre (Test auf Trend, P=0,019).

Im Vergleich zu einer Einzeldosis GO war laut den Autoren das fraktionierte Behandlungsschema (GO2) mit einer stärkeren Reduktion der MRD und einem verbesserten OS bei älteren Erwachsenen mit nicht ungünstiger Risikogenetik verbunden; vergleichbare Unterschiede nach molekularem Subtyp gab es für MRD-Ansprechen und Überleben. Die Ergebnisse der AML18-Studie deuten gemäss den Autoren darauf hin, dass der unterschiedliche Nutzen von GO2 für ältere Erwachsene von der Durchführung einer ASCT abhängt, um die bessere Leukämiebekämpfung nach der Induktion in ein signifikant höheres 5-Jahres-Überleben umzusetzen.

 

221

Tiefe Remissionen und hohe Übergangsrate zur Transplantation

Bei (R/R) AML sind die Ansprechraten laut den Autoren gering und die Dauer des Ansprechens kurz. Die Rettungstherapie mit FLAG-IDA hat bisher eine zusammengesetzte Remissionsrate (CRc) von 21 % mit einem medianen OS (mOS) von 3,5 Monaten gezeigt (Roboz, JCO 2014). Kombinationen von BCL2-Inhibition haben sich als synergistisch mit niedrig-intensiver und intensiver Chemotherapie erwiesen, mit verbesserten CRc- und mOS-Raten. Venetoclax mit FLAG-IDA zeigte günstige Ansprechraten im Frontline- und im rezidivierten oder refraktären (R/R) Setting, mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 97% bzw. 70% in der Phase IIA (Frontline) und Phase IIB (R/R) (JCO 2021). Hier stellen die Autoren aktualisierte Ergebnisse der Phase-IIb-Kohorte vor.

Für die Studie kamen Patienten im Alter von >18 Jahren mit R/R AML in Frage, definiert als fehlendes Ansprechen nach mindestens einem Induktionszyklus oder Rückfall mit einer beliebigen Anzahl von Behandlungen, aber ohne vorherige Behandlung mit Venetoclax, bei erhaltener Organfunktion.

  • Die Induktion bestand aus Fludarabin (30mg/m2, D2-6), Cytarabin (1,5g/m2 D2-6), Idarubicin (6mg/m2, D4-5) und Filgrastim (D1-7).
  • Venetoclax wurde während der Induktion D1-14 und zur Konsolidierung D1-7 verabreicht (100mg D1, 200mg D2, 400mg für die Induktion).
  • Die Konsolidierung bestand aus Fludarabin (30mg/m2) und Cytarabin (1,5g/m2) für D2-4.
  • Das primäre Ziel war die Bewertung der ORR. Zu den sekundären Zielen gehörten Gesamtüberleben (OS), CRc und Dauer des Ansprechens (DOR). Die Mutationsanalyse wurde mittels Next-Generation-Sequenzierung durchgeführt, und der Nachweis einer messbaren Resterkrankung (MRD) erfolgte mittels Durchflusszytometrie (Empfindlichkeit 10-3-10-4).

Baseline

  • Dreiunddreißig R/R-Patienten wurden behandelt. Die Ausgangssituation ist in Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt. Das mediane Alter betrug 47 Jahre (Spanne 18 bis 68 Jahre).
  • Bei 70 % der Patienten handelte es sich um das Therapieschema Salvage 1.
  • Dreißig Prozent der Patienten hatten zuvor eine SZT erhalten.
  • Die Mehrheit der Patienten hatte eine ELN 2017-Erkrankung mit ungünstigem Risiko (67 %).
  • 19 % der Patienten hatten einen komplexen Karyotyp und 21 % TP53-Mutationen.

Behandlungsergebnisse

  • Von den 33 Patienten ist 1 Patient noch zu früh für eine Beurteilung des Ansprechens.
  • Die ORR der verbleibenden 32 Patienten betrug 60 % (19 Patienten), die CRc-Rate lag bei 53 % und 12 Patienten (71 % der Responder) erreichten MRD-Negativität.
  • Die ORR- und CRc-Raten beim Therapieschema Salvage 1 betrugen 65 % und 61 %.
  • Nach ELN-Risiko betrugen die ORR- und CRc-Raten 100 % und 85 % bei günstigem Risiko, 50 % und 50 % bei mittlerem Risiko und 48 % und 43 % bei ungünstigem Risiko.
  • Die ORR- und CRc-Raten für den TP53-Wildtyp im Vergleich zur TP53-Mutation betrugen 68 % und 14 % bzw. 64 % und 14 %.

 

  • Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen betrug 2 (Bereich 1-4) mit einer medianen Anzahl von Zyklen bis zum besten Ansprechen von 1 (Bereich 1-2).
  • Von den Patienten, die auf die Therapie ansprachen, wurden 13 (68 %) einer allogenen Transplantation zugeführt, darunter zwei Patienten, die vor der Transplantation auf HMA + VEN bzw. Sorafenib-Erhaltung umgestellt wurden.

 

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,8 Monaten betrugen das OS und die DOR 27 (95% CI 22,3-26,3) Monate bzw. NR (95% CI 22,4-NR).
  • Die Sechsmonats- und 12-Monats-Überlebensrate betrug 69 % bzw. 60 %.
  • Von den 13 Patienten, bei denen eine Transplantation durchgeführt wurde, wurde die mediane DOR nach der Transplantation nicht erreicht.
  • Das OS bei TP53-Wildtyp vs. TP53-Mutante betrug NR und 5,4 Monate mit einem 12-Monats-OS von 68% bzw. 17%.
  • Die Dreißig-Tage- und 60-Tage-Mortalität betrug 0 % bzw. 12 %.
  • Zwei Todesfälle traten innerhalb von 60 Tagen bei Patienten mit persistierender Leukämie auf (sekundär zu Hämoptysen bei bekannter Pilzpneumonie und Krankheit).

Diese Therapie ist laut den Autoren mit tiefen Remissionen und einer hohen Übergangsrate zur Transplantation bei Patienten mit R/R-AML verbunden, insbesondere bei Patienten mit TP53-Wildtyp.

 

Venetoclax (VEN) ist in Kombination mit Azacitidin (AZA) für die Behandlung einer neu diagnostiziertern AML zugelassen, wenn eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommt. AZA-VEN ist jedoch mit Toxizitäten verbunden, die häufig eine Dosisreduzierung (oder das Absetzen) erfordern und die Verträglichkeit der Dreierkombination einschränken können. In der vorliegenden Studie untersuchten die Autoren die Wirksamkeit und Toxizität der Reduzierung der VEN-Belastung, indem sie die VEN-Einnahme auf die gleichzeitigen Tage der AZA-Verabreichung beschränkten (7+7-Schema):

  • Sie analysierten retrospektiv die Daten von unbehandelten AML-Patienten, die für eine IC nicht in Frage kamen und die AZA für 7 Tage in Verbindung mit VEN für nur 7 Tage ab dem ersten Zyklus alle 28 Tage erhielten.

Die Begrenzung der VEN-Exposition auf die gleichzeitigen Tage der AZA-Verabreichung (7+7-Schema) führte laut den Autoren zu ähnlichen Ansprechraten wie die empfohlene VEN-Verabreichung über 28 Tage. Das 7+7-Schema, das auf die gleiche Population wie die VIALE-A-Studie angewandt wurde, war im Vergleich zur üblichen 7+28-Dosis günstig. Doch auch bei reduzierter VEN-Exposition gab es während Zyklus 1 und den nachfolgenden Zyklen erhebliche Toxizitäten. Bei Respondern scheint eine anschließende Dosisreduzierung von VEN mit einem günstigen Ergebnis verbunden zu sein. Die Ergebnisse der Studie liefern eine Begründung für das reduzierte AZA-VEN-Schema, das in der aktuellen klinischen Studie zur Bewertung der Dreierkombination verwendet wird.

 

Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies - Outcomes and New Treatment Strategies in Genetically Adverse Risk and MRD-positive AML

Hohe Raten von CR und ein ermutigendes EFS und OS

Die Autoren haben bereits berichtet, dass VEN plus Decitabin (DEC) als Frontline-Therapie für junge Patienten mit neu diagnostizierter (ND) ELN adverse-risk AML vielversprechende Wirksamkeit und Sicherheit bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,7 Monaten in einer Phase-2-Studie gezeigt hat (Chen et al, ASH 2021). Hier präsentieren sie eine aktualisierte Analyse der Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse der laufenden multizentrischen, einarmigen Phase-2-Studie (NCT04752527) mit junge Patienten (im Alter zwischen 18 und 59 Jahren) mit ND AML, die gemäß der ELN-Risikostratifizierung von 2017 in die ungünstige Risikogruppe fielen und innerhalb von 72 Stunden durch schnelles Next-Generation-Sequencing (NGS), Multiplex-RT-PCR und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) untersucht wurden und für eine Standard-Induktionschemotherapie in Frage kamen.

  • 78 Patienten wurden durch schnelles NGS (innerhalb von 72 Stunden) zusammen mit Multiplex-RT-PCR und FISH in die ELN-Risikokategorie eingestuft, und 42 Patienten, darunter 26 Männer und 16 Frauen, wurden in die Studie aufgenommen. Das Durchschnittsalter betrug 39 Jahre (Spanne 19-58 Jahre) (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

Behandlungsergebnisse

Zum Stichtag hatten 40 Patienten den ersten Zyklus von VEN+DEC und 37 Patienten zwei Zyklen abgeschlossen.

  • Im ersten Zyklus erreichten 31 (77,5 % [95 % KI, 61-89]) Patienten eine CRc,
  • 8 (20 % [95 % KI, 10-36]) Patienten hatten eine partielle Remission und
  • 1 (2,5 % [95 % KI, 0-15]) hatte keine Reaktion.
  • 24 (77,4 % [95 % KI, 58-90]) der 31 Patienten, die eine CRc erreichten, wiesen eine messbare Restkrankheit (MRD) auf, die mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie (MFC) mit einer Sensitivität von 10-3-10-4 (0,1 %-0,01 %) negativ beurteilt wurde.

 

  • Patienten mit RUNX1- und FLT3-ITD-Mutationen hatten höhere CRc-Raten von 83,3% bzw. 80%.
  • Bei Patienten mit TP53- und ASXL1-Mutationen wurden ermutigende CRc-Raten von 62,5% bzw. 75% erreicht.
  • Die CRc-Raten bei Patienten mit 11q23/KMT2A-Rearrangements und komplexem Karyotyp lagen bei 66,7 % bzw. 88,9 %.

 

  • Die CRc- und MRD-Negativität wurde bei 91,9 % (34/37, 95 % KI, 77-98) und 82,3 % (28/34, 95 % KI, 65-93) der Patienten nach dem zweiten Behandlungszyklus erreicht.
  • 31 (73,8 %) der 42 Patienten erhielten eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT), darunter 26 Patienten, die vor der HSCT eine komplette Remission erreichten, 3 erhielten eine HSCT nach einem morphologischen Rezidiv und 2 eine Salvaged HSCT.

 

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,2 Monaten (Spanne von 0,8 bis 17) wurden das mediane OS und EFS nicht erreicht (vgl. Abbildung 1a, b im Originalabstract).
  • Das geschätzte 12-Monats-OS lag bei 92,9 % (95 % CI, 79-98) und das EFS bei 71,4 % (95 % CI, 55-84).
  • Bei den eingeschlossenen Patienten, die in Zyklus 1 eine CRc erreichten, betrug die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung des Blutbildes bei einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von ≥1000 Zellen pro μL 30 Tage (Bereich, 16-NR) und bei einer Thrombozytenzahl von ≥50 000 Thrombozyten pro μL 20 Tage (Bereich, 0-NR).

Verträglichkeit

  • Von den 40 für die Sicherheitsanalyse auswertbaren Patienten waren die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignisse Infektionen mit Neutropenie Grad 3 oder schlechter bei 18 (45 %) Patienten und febrile Neutropenie bei 11 (27,5 %) Patienten.
  • Bemerkenswerte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren Lungenentzündung bei 5 (12,5%) Patienten und Sepsis bei 1 (2,5%).
  • Die Sterblichkeitsraten nach 30 und 60 Tagen lagen bei 0 %.

VEN plus DEC war laut den Studienautoren eine wirksame, niedrig dosierte und gut verträgliche Therapie für junge Erwachsene mit ND ELN adverse-risk AML. Sie erreichte hohe Raten von CR und ein ermutigendes EFS und OS.

 

Risikogruppen der ELN 2017 bei Patienten mit Ven+Aza nicht prognostisch

Eine offene, nicht-randomisierte Phase-1b-Studie (NCT02203773) und die konfirmatorische, randomisierte Phase-3-Studie VIALE-A (NCT02993523), an der Patienten mit intermediärer und schlechter Risikozytogenetik gemäß den NCCN-Richtlinien teilnahmen, ergaben für die Kombination von Ven+Aza hohe Raten kompletter Remissionen und ein längeres OS als Aza allein (medianes OS von 14,7 Monaten [mo] vs. 9,6 mo), bei einem ähnlichen Sicherheitsprofil. In dieser explorativen Post-hoc-Analyse der gepoolten therapienaiven, für eine IC ungeeigneten Patienten, die in den Phase-1b- und Phase-3-Studien mit Ven+Aza behandelt wurden, wurden die Patienten nach dem ELN-Risikoklassifizierungssystem 2017 stratifiziert. Die Autoren berichten über die klinischen Ergebnisse dieser Patienten nach der ELN-Risikogruppe 2017, die auch anhand der neu veröffentlichten ELN-Kriterien für 2022 aktualisiert wird.

 

Studienanlage

  • Für die Phase-1b-Studie umfasst die Analyse Patienten, die zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ven+Aza in einer Tagesdosis von 400 mg für VEN eingeschlossen wurden.
  • Für die Phase-3-Studie wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip in einem Verhältnis von 2:1 der Ven+Aza-Gruppe oder der Placebo (Pbo)+Aza-Gruppe zugeordnet.
  • Alle Patienten erhielten eine Standarddosis Aza (75 mg/m2 SC oder IV an den Tagen 1-7 jedes 28-tägigen Zyklus).
  • Ven (400 mg) oder Pbo wurde oral, einmal täglich, in 28-tägigen Zyklen verabreicht.
  • Patienten mit günstiger Risikozytogenetik wie t(8;21), inv(16), t(16;16) oder t(15;17) gemäß den NCCN-Richtlinien Version 2 wurden von der Studie ausgeschlossen.
  • Die gepoolte Gruppe von Patienten aus den beiden Studien, die sowohl über zytogenetische Daten als auch über Knochenmarkspunktionen mit zentral bestimmten molekularen Daten verfügten, die eine genetische Risikoklassifizierung nach ELN ermöglichten, wurde in diese Analyse einbezogen.
  • Die Patienten wurden retrospektiv nach den ELN-Kriterien 2017 als AML mit günstigem, mittlerem oder ungünstigem Risiko eingestuft.

Resultate

  • Die Einbeziehung zentraler molekularer Daten ermöglichte die Neuklassifizierung der Patienten gemäß den Empfehlungen der ELN 2017 (Abbildung 1). 63 der 67 Ven 400mg + Aza-Patienten, die in die Phase-1b-Studie aufgenommen wurden, und 329 der insgesamt 431 Patienten, die in die VIALE-A-Studie aufgenommen wurden, konnten in diese Analyse aufgenommen werden (279/353 in der gepoolten Ven+Aza-Gruppe und 113/145 in der Pbo+Aza-Kontrollgruppe aus der Phase-3-Studie).
  • In den Ven+Aza- und Pbo+Aza-Gruppen hatten 46 (16,5 %) bzw. 20 (17,7 %) Patienten eine AML mit günstigem Risiko, 65 (23,3 %) bzw. 19 (16,8 %) eine AML mit mittlerem Risiko und 168 (60,2 %) bzw. 74 (65,5 %) eine AML mit ungünstigem Risiko (ELN).
  • Bei AML-Patienten mit günstigem Risiko wurde CR+CRi in 69,6% mit VEN+AZA gegenüber 20% mit Pbo+Aza erreicht;
  • bei AML mit intermediärem Risiko wurde CR+CRi in 75,4% gegenüber 42,1% erreicht;
  • bei AML mit ungünstigem Risiko wurde CR+CRi in 61,3% gegenüber 25,7% erreicht.
  • Das mediane OS war mit Ven+Aza in allen drei Risikokategorien im Vergleich zu Pbo+Aza länger:
    • 21,09 vs. 12,96 Monate, HR = 0,45 [95% CI: 0,24, 0,83] in der Gruppe mit günstigem Risiko;
    • 23,26 vs. 13,14 Monate, HR = 0,62 [95% CI: 0,35, 1,08] in der Gruppe mit mittlerem Risiko;
    • 11,53 vs. 7,43 Monate, HR = 0,59 [95% CI: 0,43, 0,82] in der Gruppe mit ungünstigem Risiko.
  • Das mediane OS war in den Gruppen mit günstigem und intermediärem Risiko, die Ven+Aza erhielten, ähnlich (21,09 Monate bzw. 23,26 Monate; Abbildung 2).
  • Während das mediane Überleben der Ven+Aza-Gruppe mit ungünstigem Risiko niedriger war (11,53 Monate), sind zwei Untergruppen mit unterschiedlichen Ergebnissen zu erkennen:
    • Patienten mit ungünstigem Risiko und einer TP53-Mutation (36,3 % [61/168]) und
    • Patienten mit ungünstigem Risiko und einer RUNX1-Mutation (40,5 % [68/168]) (ein Patient hatte sowohl TP53 als auch RUNX1).
  • Das mediane OS für Patienten mit ungünstigem Risiko mit einer RUNX1-Mutation und TP53 WT betrug 22,9 Monate,
  • während das mediane OS für Patienten mit ungünstigem Risiko mit einer TP53-Mutation und RUNX1 WT 5,42 Monate betrug.

Die Risikogruppen der ELN 2017, die auf jüngeren Patienten basieren, die IC-Therapien erhielten, sind laut den Autoren bei Patienten, die Ven+Aza erhalten, nicht prognostisch. Ihre explorative Analyse zeigt kaum einen Unterschied im OS zwischen günstigen und intermediären Risikogruppen. Weiter zeigen sie, dass die ELN-Gruppen mit ungünstigem Risiko weiter verfeinert werden können, um mutationsabhängig definierte Kohorten mit günstigeren Ergebnissen zu bestimmen. Für Patienten, die neuere Therapien wie Ven+Aza erhalten, plädieren die Autoren für ein modifiziertes Risikostratifizierungssystem, das Determinanten verwendet, die für Patienten prognostisch sind, die im Rahmen dieser Schemata mit anderen Wirkmechanismen als IC behandelt werden.

 

TP53m wird bei 5-15 % der neu diagnostizierten AML-Patienten beobachtet und weist auf eine schlechte Prognose hin. Die Patienten sind sehr refraktär gegenüber den verfügbaren Behandlungen, sowohl gegenüber intensiven als auch nicht-intensiven, einschließlich Venetoclax-basierten Therapien. Derzeit gibt es gemäss den Autoren keine etablierten Therapien, die speziell auf TP53m bei AML abzielen. Ein besseres Verständnis der Ergebnisse von TP53m-AML-Patienten mit Standardbehandlungen kann wichtige Erkenntnisse für das klinische Management und die Arzneimittelentwicklung liefern.

 

Kein Unterschied im OS und RFS nach der Transplantation mit HMA+Ven oder CPX-351

Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Ergebnisse nach der Transplantation von Patienten zu untersuchen, die mit HMA+Ven im Vergleich zu CPX-351 behandelt wurden, sowie die Faktoren, die bei fitten Patienten, die für eine Transplantation in Frage kommen, die Entscheidung zwischen IC und HMA+Ven erleichtern.

Studienanlage

  • Es wurde eine retrospektive Untersuchung von Patienten mit neu diagnostizierter AML durchgeführt, die im Moffitt Cancer Center mit CPX-351 oder HMA+Ven behandelt wurden.
  • Patienten, die entweder mit CPX-351 oder HMA+Ven als Erstlinientherapie behandelt wurden und anschließend eine alloSCT erhielten, wurden in diese Analyse einbezogen.

Baseline

  • Von den insgesamt 147 Patienten, die CPX-351 erhielten, unterzogen sich 65 (44,2 %) einer alloSCT.
  • Im Gegensatz dazu wurden von den 216 Patienten, die mit HMA+Ven behandelt wurden, nur 21 (9,7 %) einer alloSCT zugeführt (p<0,00001).
  • Das mediane Alter bei Diagnosestellung war bei den mit CPX-351 behandelten Patienten signifikant anders als bei den mit HMA+Ven behandelten Patienten (65 vs. 70 Jahre; p=0,003).
  • Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich Geschlecht oder Rasse.
  • Tabelle 1 im Originalabstract beschreibt die Ausgangssituation und die Krankheitsmerkmale der beiden Kohorten.
  • Mehr Patienten mit AML-MRC wurden mit CPX-351 behandelt als HMA+Ven (87,7 vs. 66,7%; p<0,001).
  • Es gab keine Unterschiede in der Verteilung der Patienten in den beiden Gruppen in Bezug auf das zytogenetische Risiko, das ELN-Risiko oder den ECOG-Leistungsstatus.

Tabelle 2 beschreibt die Transplantationsvariablen.

  • Es gab keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bezüglich Art des Spenders oder den Zeitpunkt der Transplantation.
  • Keiner der Patienten in der HMA+Ven-Gruppe unterzog sich einer myeloablativen Konditionierung (MAC),
  • während 20 % der Patienten in der CPX-351-Kohorte vor der Transplantation einer MAC unterzogen wurden (p=0,032).
  • Krankheitszustand vor der Transplantation: mehr Patienten in der HMA+Ven-Gruppe in CRi (38,1 gegenüber 6,2 %; p= <0,001).
  • Es gab keine signifikanten Unterschiede auf der Grundlage des Sorror-Scores, so dass die Komorbiditäten zwischen den beiden Kohorten nicht signifikant unterschiedlich waren.
  • Eine höhere Anzahl von Patienten mit TP53-Mutationen wurde vor der Transplantation mit HMA+Ven behandelt (27,8 vs. 7,9%; p=0,047) und
  • eine größere Anzahl von Patienten mit DNMT3A-Mutationen wurde mit CPX-351 behandelt (30,2% vs. 0; p=0,005).
  • Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Rückfallraten nach der Transplantation zwischen den Kohorten CPX-351 und HMA+Ven (12/65, 18,5% vs. 5/21, 23,8%; p=0,592).

Behandlungsergebnisse

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten wurde das mediane OS für beide Gruppen nicht erreicht.
  • Die 12-Monats-OS-Wahrscheinlichkeit betrug 71,4 % für Patienten, die mit CPX-351 behandelt wurden, im Vergleich zu 69,6 % für Patienten, die mit HMA+Ven behandelt wurden (p=0,977).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16 Monaten wurde auch das rückfallfreie Überleben in beiden Gruppen nicht erreicht.
  • Das 12-Monats-RFS nach Transplantation betrug 80,8 % für CPX-351 gegenüber 74,3 % für HMA+Ven (p=0,548; vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Auch die 1-Jahres-NRM unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen (13/52, 25% bzw. 2/19, 10,5%; p=0,271).

In dieser Analyse bekamen laut den Autoren eine größere Anzahl von Patienten nach Erreichen einer Remission mit CPX-351 im Vergleich zu HMA+Ven bei neu diagnostizierter AML eine alloSCT. Die Patienten, die mit HMA+Ven behandelt wurden, waren tendenziell älter als die Patienten, die CPX-351 erhielten, ohne Unterschiede im ELN-Risiko, OS, RFS oder der Rückfallrate zwischen den beiden Kohorten. Trotz der geringen Patientenzahl liefert die Studie laut den Autoren eine wichtige Schlussfolgerung: Es gibt keinen Unterschied im OS und RFS nach der Transplantation für Patienten, die für eine Transplantation geeignet sind, wenn sie mit HMA+Ven oder CPX-351 behandelt werden.

 

FCM-MRD künftig in die Risikostratifizierung für Kinder mit AML einbeziehen

Hochdosiertes Cytarabin (HDAC) in der Ersttherapie wurde laut den Autoren in mehreren klinischen Studien sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen mit AML mit widersprüchlichen Studienergebnisse erprobt. Es gibt immer mehr Hinweise auf die Bedeutung der Überwachung der MRD für die Prognose eines späteren Rezidivs. Die MRD-Bestimmung bei AML ist in Bezug auf Methodik und Qualitätskontrolle immer noch eine Herausforderung. In der landesweiten klinischen Studie AML-12 der Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (JPLSG), der Untergruppe für hämatologische Malignome der Japan Children's Cancer Group (JCCG), wurden die Rolle von HDAC bei der Erstinduktion sowie die Durchführbarkeit und Wirksamkeit der durchflusszytometrischen MRD-Überwachung (FCM-MRD) im zentralen Referenzlabor bei Kindern mit AML untersucht.

Studienanlage

Die JPLSG-AML-12-Studie (registriert als jRCTs041180128) wurde als nahtlose Phase II/III-Studie konzipiert;

  • Aufgrund von Sicherheitsbedenken bei der HDAC-Induktion wurden Kinder (0-18 Jahre) mit neu diagnostizierter de novo AML (ausgenommen akute promyelozytäre Leukämie und AML bei Patienten mit Down-Syndrom), die in ausgewählten Einrichtungen registriert waren, nach dem Zufallsprinzip entweder für die Standard-ECM-Induktion (Etoposid, Cytarabin in Standarddosis und Mitoxantron) oder für die experimentelle HD-ECM-Induktion (Etoposid, HDAC und Mitoxantron) ausgewählt,
  • während Patienten, die in nicht ausgewählten Einrichtungen registriert waren, nicht nach dem Zufallsprinzip für die Standard-ECM-Induktion ausgewählt wurden;
  • Im folgenden Phase-III-Teil wurden alle Patienten randomisiert.
  • Die FCM-MRD-Werte wurden zu zwei Zeitpunkten [Ende der Induktion-1 (EOI-1) und Ende der Induktion-2 (EOI-2)] in einem der beiden zentralen Referenzlabors (Universität Mie oder Universität Kyoto) gemessen, dienten jedoch nicht zur Steuerung der nachfolgenden Therapien.
  • Nach der Bewertung der kompletten Remission (CR) bei EOI-2 wurden die Patienten, die eine CR erreichten, einer der drei Risikogruppen zugeordnet und erhielten Chemotherapien nach der Remission: der Gruppe mit dem Kernbindungsfaktor Standardrisiko (CBF SR),
  • der Gruppe ohne CBF SR oder der Hochrisikogruppe (HR).
  • Nur HR-Patienten erhielten bei der ersten CR eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation. Primäre Endpunkte der Studie waren die 3-Jahres-Überlebensrate und die Rate positiver FCM-MRD (≥0,1%) bei EOI-1.

Behandlungsergebnisse

Insgesamt wurden zwischen 2014 und 2018 359 in Frage kommende Patienten an 102 Einrichtungen registriert.

  • Die CR-, 3-Jahres-EFS- und 3-Jahres-OS-Raten aller Patienten betrugen 94,0 %, 63,1 % (95%CI, 57,9-67,9 %) bzw. 80,3 % (95%CI, 75,8-84,1 %).
  • Insgesamt wurden 324 Patienten randomisiert (ECM, n=168; HD-ECM, n=156).
  • Die mittlere Nachbeobachtungszeit dieser Patienten betrug 50,9 Monate (Spanne: 0,2-84,7 Monate).
  • Es wurde kein signifikanter Unterschied in den Ergebnissen zwischen den beiden Gruppen festgestellt;
  • die CR-Raten betrugen 94,2 % vs. 93,8 % (p=0,998),
  • die 3-Jahres-EFS-Raten 64,3 % (95%CI, 56,5-71,0 %) vs. 61,2 % (53,1-68,4 %) (p=0,551),
  • die 3-Jahres-OS-Raten 84,4 % (95%CI, 78,0-89,1 %) vs. 75. 3% (95%CI, 67,7-81,4%) (p=0,053),
  • die kumulative 3-Jahres-Inzidenz von Rückfällen betrug 28,6% (95%CI, 21,5-36,0%) vs. 30,9% (95%CI, 23,3-38,8%) (p=0,585) und
  • die 3-Jahres-Mortalität ohne Rückfall betrug 0,9% (95%CI, 0,1-6,4%) vs. 1,8% (95%CI, 0,4-7,1%) (p=0,832).
  • Diese Ergebnisparameter unterschieden sich auch nicht innerhalb der einzelnen Risikogruppen.
  • Die FCM-MRD bei EOI-1 wurde bei 135 Patienten (80,4 %) in der ECM-Gruppe und bei 127 Patienten (81,4 %) in der HD-ECM-Gruppe ausgewertet;
  • die positiven FCM-MRD-Raten lagen bei 21,5 % bzw. 25,2 % (p=0,575).
  • Die univariable Cox-Regressionsanalyse für die Ausgangscharakteristika ergab, dass die Intermediate-Risk-Zytogenetik und die positive FLT3-ITD signifikant mit einer geringeren EFS-Rate verbunden waren.
  • In den multivariablen Analysen für das Überleben nach EOI-1 und EOI-2 war FCM-MRD jedoch der einzige schlechte prognostische Faktor; die Hazard Ratio betrug 5,24 (95%CI, 3,19-8,63) (p<0,001) bei EOI-1 und 5,56 (95%CI, 2,93-10,54) (p<0,001) bei EOI-2.

Verträglichkeit

Bei den unerwünschten Ereignissen (AEs) des Grades 3 oder höher, die während der Induktion-1 nach CTCAE Version 4 bewertet wurden, war die disseminierte intravasale Gerinnung im HD-ECM-Arm häufiger (1,8 % vs. 6,4 %, p=0,046), aber es wurde kein signifikanter Unterschied bei anderen AEs beobachtet.

Obwohl HDAC in der Erstinduktion die Ergebnisse bei der pädiatrischen AML nicht verbesserte, waren die Gesamtergebnisse laut den Studienautoren vergleichbar mit denen der kürzlich abgeschlossenen pädiatrischen AML-Studien weltweit. Die FCM-MRD-Messung im zentralen Referenzlabor erwies sich als durchführbar, und die MRD-Werte bei EOI-1 und EOI-2 entpuppten sich als die stärksten prognostischen Faktoren für die Vorhersage der Ergebnisse bei Kindern mit AML. Die Autoren schlagen darum vor, dass die FCM-MRD in Zukunft in die Risikostratifizierung für Kinder mit AML einbezogen werden sollte.

 

VEN in Kombination mit LDAC: Hohen Rate an molekularem MRD-Ansprechen mit hervorragenden RFS- und OS-Ergebnissen

Die Autoren halten fest:

  • Das European LeukemiaNet (ELN) von 2021 erkennt einen MRD-Rückfall als ≥1 log-Anstieg, der bei einem Wiederholungstest bestätigt wird (Heuser Blood 2021).
  • Ein molekularer MRD-Rückfall (z. B. NPM1mut) geht dem klinischen Rückfall um 3-4 Monate voraus (Ivey NEJM 2016) und bietet ein Zeitfenster für eine präventive Therapie, die vor dem klinischen Rückfall durchgeführt werden kann.
  • Eine Therapie auf der Basis von Venetoclax (VEN) mit geringer Intensität führt bei älteren Patienten mit AML zu einem raschen klinischen Ansprechen (DiNardo NEJM 2020 und Wei Blood 2020), ist aber bei rezidivierter/refraktärer AML nur mäßig wirksam.

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass eine VEN-basierte Therapie, die zum Zeitpunkt eines MRD-Rezidivs eingeleitet wird, mit einem besseren klinischen Ansprechen und einem längeren klinischen Nutzen verbunden sein könnte. Sie haben daher eine prospektive Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit von niedrig dosiertem Ara-C (LDAC) + VEN bei Patienten mit AML und MRD-Rezidiv zu untersuchen (ACTRN12619000746134).

Studienanlage

  • In dieser multizentrischen Phase-2-Studie wurden die Patienten entweder in einen oligoblastischen Rückfall (5-15% Blasten im Knochenmark; Gruppe A) oder einen molekularen MRD-Rückfall (Gruppe B) eingeteilt.
  • Die Patienten erhielten VEN 600 mg (Tage 1-28, ohne Dosissteigerung für Gruppe B) und LDAC 20 mg/m2 sc (Tage 1-10).
  • Primäre Ziele waren das morphologische Ansprechen bzw. die MRD-Reduktion (≥1 log) in Gruppe A bzw. B.

Wichtige sekundäre Ziele waren die Durchführung einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT), das rückfallfreie (RFS) und das Gesamtüberleben (OS). Die Studie wurde von der Ethikkommission von Alfred Health genehmigt (196/19). NPM1mut und andere Fusionen (pro 100 ABL1) aus dem Knochenmark wurden mittels RT-qPCR analysiert, IDH1/2mut mittels Bio-RadTM droplet digital PCR.

Baseline

  • Insgesamt wurden 48 Patienten rekrutiert (mittleres Alter 67 Jahre; Spanne 18-80 Jahre).
  • Das zytogenetische Risiko war bei 91 % intermediär, bei 4,5 % günstig und bei 4,5 % ungünstig.
  • Die meisten (94 %) hatten zuvor eine intensive Chemotherapie erhalten, und nur 2 (4 %) hatten in der ersten Remission eine HCT erhalten.
  • Das mediane Intervall zwischen der AML-Diagnose und dem Eintritt in die Studie betrug 13,7 Monate (IQR 9 bis 23).
  • Zum Zeitpunkt des Screenings für die Studie hatten 22 (46 %) der Patienten eine oligoblastische Erkrankung und 26 (54 %) einen MRD-Rückfall.
  • Zu den oligoblastischen Rezidiven gehörten Patienten mit einer frühen Progression, die nicht von der MRD-Intervallüberwachung erfasst wurde.

Behandlungsergebnisse

  • Die Patienten erhielten im Median 3 Zyklen (Spanne 1-21+) von VEN-LDAC (bei 11 Patienten läuft die Behandlung noch).
  • Die Gründe für den Abbruch der Behandlung bei 37 Patienten waren: HCT (n=19, 51%), Behandlungsversagen (n=11, 30%), unerwünschte Ereignisse (n=3), Spenderlymphozyteninfusion (DLI, n=2) oder Tod vor der Beurteilung des Ansprechens (n=2).
  • Ein Patient (Gruppe B, NPM1mut) wurde als nicht auswertbar für die Beurteilung des Ansprechens eingestuft, nachdem er nur 9 Tage Therapie erhalten hatte, aber in die Überlebensanalyse einbezogen.

 

  • Von 22 Patienten mit oligoblastischer Erkrankung wurde bei 17 (77 %) eine CR/CRi erreicht.
  • Zwei weitere Patienten erreichten einen morphologisch leukämiefreien Zustand und 1 Patient hatte eine stabile Erkrankung.
  • Ein MRD-Ansprechen (≥1 log Reduktion) wurde bei den Patienten mit auswertbarem Marker (N=8; alle mit NPM1-Mutation) bei 8/8 (100%) erreicht, mit MRD-Negativität bei 6/8 (75%) (vgl. Abbildung im Originalabstract).

 

  • Bei 25 auswertbaren Patienten mit MRD-Rezidiv wurde ein MRD-Ansprechen (≥1 log Reduktion) bei 68% und ein MRD-Negativbefund bei 52% beobachtet.
  • Von den Patienten mit NPM1mut AML, die beim MRD-Rezidiv behandelt wurden, erreichten 13/19 (68%) ein MRD-Ansprechen und 10/19 (53%) ein MRD-negatives Ansprechen (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Ein MRD-Ansprechen wurde bei 2/3 mit IDH1/2mut, 1/2 mit Core-Binding-Faktor und 1/1 mit KMT2A::MLLT3 beobachtet.

 

  • Die Überleitung zu HCT oder DLI (mediane Zeit 4 Monate) war bei 18/27 (67 %) Patienten ≤70 Jahre erfolgreich.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,4 Monaten lag das mediane RFS bei 21,5 Monaten und wurde für das OS nicht erreicht.
  • Das geschätzte 18-monatige RFS betrug 63,3 % (95 % CI, 48,0-83,5) und das OS 71,1 % (95 % CI, 56,5-89,4).
  • In einem multivariaten Cox-Regressionsmodell, das Alter, Merkmale bei der Erstdiagnose (NPM1, FLT3-ITD und ELN 2017-Risiko), die Zeit seit der AML-Diagnose und die Studienkohorte (A vs. B) einbezog, war die anschließende HCT (als zeitabhängige Kovariate) der einzige signifikante Faktor für das RFS (HR 0,13, 95% CI 0,03-0,61), nicht aber für das OS (HR 0,48, 95% CI 0,13-1,75).
  • FLT3-ITD wurde bei 3/7 (43 %) der rezidivierten Patienten nachgewiesen.

VEN führte laut den Autoren in Kombination mit LDAC zu einer hohen Rate an molekularem MRD-Ansprechen, was hervorragende RFS- und OS-Ergebnissen zeitigte. Die Nachbeobachtung wird fortgesetzt, um die Dauerhaftigkeit des Ansprechens zu ermitteln. Dieser neuartige MRD-Ansatz wird laut den Autoren in einer mehrarmigen, präzisionsbasierten Plattformstudie weiter untersucht ( INTERCEPT: Investigating Novel Therapy to Target Early Relapse and Clonal Evolution as Pre-emptive Therapy in AML; ACTRN12621001265864).

 

Commercially Available Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies - Advances in Mutation-targeted Therapy for AML

Viele Patienten können zu einer allo-SCT oder DLI übergeleitet werden

FLT3-Inhibitoren (FLT3i) stellen eine wichtige neue Rettungsoption für Patienten mit rezidivierter FLT3-mutierter AML dar. Leider sind die Ansprechraten tief und die Überlebensaussichten schlecht. Viele Patienten mit FLT3-AML weisen laut den Autoren gleichzeitig auftretende Mutationen auf, die sich für ein sequentielles molekulares Monitoring mittels RT-qPCR eignen, mit dem sich ein drohender hämatologischer Rückfall erkennen lässt (Heuser, Blood 2021; Ommen, Blood 2010). Die Behandlungsstrategien für ein molekulares Rezidiv sind jedoch nach Ansicht der Autoren nicht gut definiert, und viele Patienten erhalten eine Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen oder gehen direkt zur allogenen Stammzelltransplantation (allo-SCT) über, obwohl die Ergebnisse nachweislich schlecht sind (Hourigan, JCO 2020; Dillon, Blood 2020). Das Ziel der Autoren war es, die Ansprechraten und Ergebnisse bei Patienten zu beschreiben, die wegen molekularer Persistenz, Progression oder Rückfall (zusammenfassend als "molekulares Versagen" bezeichnet) mit FLT3-Inhibitoren behandelt wurden.

Studienanlage

  • In 27 teilnehmenden Krankenhäusern wurden konsekutive Patienten, die sich einer FLT3i-Rettungstherapie unterzogen, retrospektiv identifiziert.
  • Die Patienten erfüllten die ELN-Kriterien für ein molekulares Versagen: Persistenz >2% nach Chemotherapie, Rückfall nach zuvor negativen Ergebnissen oder Progression von ≥1 log10 von einer niedriggradigen Positivität.
  • Das Ansprechen wurde durch sequenzielle MRD-Messungen ermittelt und zum Zeitpunkt der allo-SCT, der Spenderlymphozyteninfusion (DLI) oder der nachfolgenden Chemotherapie zensiert.
  • Molekulares Ansprechen (MR) war definiert als eine Reduktion um ≥1 log10 gegenüber dem Ergebnis vor der Behandlung.
  • CRMRD-, Gesamt- (OS) und ereignisfreies Überleben (EFS) wurden gemäß ELN definiert.
  • Das molekulare ereignisfreie Überleben (mEFS) umfasste eine molekulare Progression oder einen Rückfall, einen hämatologischen Rückfall oder den Tod.
  • Die vor und nach der Behandlung aufbewahrten Proben wurden retrospektiv mit einem empfindlichen NGS-basierten FLT3-MRD-Assay (Blatte, Leukemia 2019) analysiert.

Baseline

  • Es wurden achtundvierzig Patienten im Alter von 5 bis 76 Jahren identifiziert.
  • Neununddreißig (81 %) wiesen NPM1-Mutationen auf, vier NUP98::NSD1-Fusionen, drei DEK::NUP214 und je eine CBFB::MYH11 und RUNX1::RUNX1T1.
  • Zum Zeitpunkt der Diagnose hatten 44 (92 %) eine FLT3-ITD, 6 eine FLT3-TKD und 2 hatten beides.
  • Molekulares Versagen trat im Median 9,6 Monate (Spanne 0,9 - 31) nach der AML-Diagnose auf und umfasste molekulare Persistenz bei 6 (12%), molekulare Progression bei 19 (40%) und molekularen Rückfall bei 23 (48%).
  • Die Patienten hatten im Median eine vorherige Therapielinie erhalten (Bereich 1-3), darunter eine FLT3i-Therapie bei 25 (52%) und eine allo-SCT bei 13 (27%).
  • Zweiunddreißig (67%) Patienten wurden mit Gilteritinib behandelt, 8 (17%) erhielten Quizartinib und 8 (17%) Sorafenib.

Verträglichkeit

  • Daten zur Behandlungstoxizität in den ersten 4 Zyklen lagen für 21 Patienten vor.
  • Die mediane Anzahl der Tage mit Neutropenie und Thrombozytopenie und die mediane Anzahl der Transfusionen pro Zyklus betrug 0.
  • Nur 6 der 21 Patienten mussten während der ersten 4 Zyklen stationär behandelt werden.

Behandlungsergebnisse

  • Bei 47 Patienten konnte ein Ansprechen festgestellt werden, wobei 30 (64 %) eine MR erreichten, davon 19 (40 %) mit CRMRD-.
  • Bei sechs Patienten (13 %) blieb die Krankheit stabil und bei 11 (23 %) kam es zu einem Fortschreiten der Krankheit, darunter 5 mit einem hämatologischen Rückfall.
  • Bei den Patienten, die wegen eines molekularen Rezidivs behandelt wurden, war die CRMRD- -Rate mit 55 % am höchsten.
  • Bei Patienten mit vorheriger FLT3i-Behandlung war die CRMRD- Rate niedriger, aber die MR-Rate war ähnlich, abgesehen von den Patienten, die zum Zeitpunkt des molekularen Versagens gerade FLT3i erhielten, von denen 6 von 13 (46 %) eine progrediente Erkrankung hatten.
  • Bei Patienten mit vorheriger allo-SCT war die Ansprechrate hoch: 92 % erreichten eine MR.
  • Bei 24 Patienten standen gespeicherte Proben aus der Zeit vor der Behandlung für eine FLT3-NGS-MRD-Analyse zur Verfügung, wobei bei 20 Patienten eine ITD mit einem medianen VAF von 0,04 % festgestellt wurde. Die Ansprechrate bei diesen Patienten betrug 70 %.

 

  • Vierundzwanzig Patienten erhielten nach der FLT3i-Rettung eine allo-SCT, 18 davon ohne zusätzliche Therapie vor der Transplantation.
  • Sieben Patienten erhielten eine DLI. Das Ansprechen vertiefte sich nach allo-SCT oder DLI, wobei 77 % eine CRMRD-

 

  • Nach 24 Monaten lag das OS bei 80 % (95 % Konfidenzintervall [KI] 67-96), das EFS bei 73 % (95 % KI 59-90) und das mEFS bei 53 % (95 % KI 39-72).
  • Spätrezidive nach Absetzen der Therapie wurden bei 4 Patienten festgestellt.

Im Gegensatz zur FLT3i-Monotherapie zum Zeitpunkt eines offenen Rückfalls ist die Behandlung bei molekularem Versagen laut den Autoren mit geringer Toxizität, hohen Raten molekularen Ansprechens und einem ermutigenden Gesamtüberleben verbunden. Viele Patienten können zu einer allo-SCT oder DLI übergeleitet werden. Diese Ergebnisse deuten für die Autoren darauf hin, dass bei Patienten mit einem geeigneten Marker eine sequenzielle molekulare MRD-Überwachung eingesetzt werden sollte und die Ergebnisse zur Steuerung einer präemptiven Therapie verwendet werden sollten.

 

Sorafenib in Kombination mit einer Chemotherapie erhöhte die CMR nach 4 Therapiezyklen signifikant

Sorafenib ist ein Typ-II-Multitargeting-Tyrosinkinase-Rezeptor-Inhibitor (TKI) der ersten Generation, der verschiedene Signalwege unterdrückt, die mit der Entwicklung der AML in Verbindung gebracht werden, z. B. RTK (FLT3, c-KIT). Ziel dieser Studie ist es daher, die Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib in Kombination mit einer Chemotherapie bei erwachsenen, neu diagnostizierten akuten myeloischen Leukämie mit Kernbindungsfaktor (CBF-AML) zu untersuchen.

Studienanlage

  • Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) einer Kontrollgruppe (Chemotherapie allein) oder einer Sorafenib-Gruppe (Sorafenib in Kombination mit Chemotherapie) zugeteilt.
  • In der Kontrollgruppe erhielten die Patienten einen Zyklus Induktionstherapie mit Idarubicin (12 mg/m² an den Tagen 1-3) plus Cytarabin (100 mg/m² an den Tagen 1-7), gefolgt von einem Zyklus Idarubicin (8 mg/m² an den Tagen 1-3) plus Cytarabin (2 g/m² q12h an den Tagen 1-3) und zwei Zyklen hochdosierter Cytarabin-Konsolidierungstherapie (2 g/m² q12h an den Tagen 1-3).
  • In der Sorafenib-Gruppe wurden die Patienten mit einer Chemotherapie plus Sorafenib in einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich an den Tagen 8-21 während des Induktionszyklus und an den Tagen 1-21 bei jeder Konsolidierung sowie als Erhaltungstherapie für 12 Monate behandelt.
  • Eine allogene oder autologe HSCT wurde je nach dem Grad der messbaren Resterkrankung (MRD) und der Verfügbarkeit eines Spenders nach vier Therapiezyklen durchgeführt.
  • Die MRD-Werte wurden seriell auf RUNX1-RUNX1T1- oder CBFB-MYH11-Transkripte mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion in Echtzeit überwacht.
  • Die Ergebnisse wurden als [Fusionsgen/ABL1] × 100 Transkriptverhältnis ausgedrückt.
  • Wichtiges molekulares Ansprechen (MMR) und vollständige molekulare Remission (CMR) sind definiert als Transkriptverhältnis < 0,1% bzw. 0,001%.
  • Der primäre Endpunkt war die CMR nach 4 Therapiezyklen im Knochenmark (BM).

Baseline

  • Es wurden 64 Patienten eingeschlossen und nach dem Zufallsprinzip der Sorafenib-Gruppe (n=32) oder der Kontrollgruppe (n=32) zugeteilt.
  • Es gibt keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf Alter, Geschlecht, CBF-Subtyp, BM-Blastenanteil, zusätzliche Chromosomenanomalien und Genmutationen zum Zeitpunkt der Diagnose.

Behandlungsergebnisse

  • Die hämatologische Komplettremission in der Sorafenib- und der Kontrollgruppe betrug 96,9 % bzw. 94,1 % (p =.592).
  • Nach drei Therapiezyklen wurde eine MMR bei 79,3 % der Sorafenib-Gruppe und 46,9 % der Kontrollgruppe beobachtet (p =.009).
  • Die Sorafenib-Gruppe hatte auch eine signifikant höhere CMR als die Kontrollgruppe (62,1 % gegenüber 28,1 %, p =.009).
  • Nach vier Therapiezyklen stieg die MMR in der Sorafenib-Gruppe auf 100 % und in der Kontrollgruppe auf 70,8 % (p =.019), während die CMR in der Sorafenib-Gruppe ebenfalls häufiger erreicht wurde als in der Kontrollgruppe (90,9 % vs. 54,2 %, p =.006).

Verträglichkeit

  • Bei den unerwünschten Ereignissen der Grade 3-4 gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
  • Neutropenie des Grades 4 (Neutrophilenzahl weniger als 0,5×10 Zellen pro L) und Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl weniger als 20×10 pro L) wurden in allen Fällen beobachtet.
  • Die mediane Dauer der Neutropenie betrug 12 Tage (Bereich, 6-25 Tage) in der Sorafenib-Gruppe und 10 Tage (Bereich, 5-22 Tage) in der Kontrollgruppe (p =.063), während die mediane Dauer der Thrombozytopenie 12 Tage (Bereich, 5-33 Tage) und 9 Tage (Bereich, 6-19 Tage) betrug (p =.052)
  • Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen des Grades 3-4 in der Sorafenib- und der Kontrollgruppe waren Lungenentzündung (31,3% vs. 57,4%, p =.019), Mukositis (21,9% vs. 24,1%, p =.816) und Blutstrominfektion (37,5% vs. 31,5%, p =.568).

Sorafenib in Kombination mit einer Chemotherapie erhöhte laut den Autoren die CMR nach 4 Therapiezyklen signifikant. Die Inzidenz hämatologischer und nicht-hämatologischer unerwünschter Ereignisse war jedoch nicht erhöht.

 

Kombination aus Azacitidin, Venetoclax und Gilteritinib bei Patienten mit FLT3-mutierter AML wirksam

Die Autoren haben eine Phase-I/II-Studie konzipiert, um die Dreierkombination aus Azacitidin, Venetoclax und Gilteritinib bei Patienten mit FLT3-mutierter AML zu untersuchen.

Studienanlage

  • Es kamen Patienten mit entweder R/R FLT3-mutierter AML oder ND FLT3-mutierter AML in Frage, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet waren.
  • Es waren entweder FLT3-ITD- und/oder TKD-Mutationen zugelassen.
  • Die Patienten mussten einen Leistungsstatus ≤3, einen Gesamtbilirubinwert ≤2,5 x ULN, einen ALT/AST-Wert ≤3 x ULN und eine Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min aufweisen.
  • In Zyklus 1 erhielten die Patienten Azacitidin 75 mg/m2 SC/IV an den Tagen 1-7, Venetoclax an den Tagen 1-28 und Gilteritinib an den Tagen 1-28.
  • Die Gilteritinib-Dosis reichte von 80 mg bis 120 mg täglich während der Phase-I-Dosiseskalation (3+3-Design).
  • An Tag 14 wurde eine Knochenmarkuntersuchung durchgeführt, und wenn die Blastenzahl <5% betrug oder das Knochenmark unzureichend/aplastisch war, wurden sowohl Venetoclax als auch Gilteritinib ausgesetzt (ND-Kohorte) oder nur Venetoclax (R/R-Kohorte).
  • Ab dem zweiten Zyklus wurde Azacitidin 75 mg/m2 SC/IV für 5 Tage, Venetoclax für 7 Tage und Gilteritinib kontinuierlich verabreicht.

Baseline

  • Es wurden 40 Patienten behandelt (21 ND-Patienten und 19 R/R-Patienten).
  • Die Ausgangscharakteristika der beiden Kohorten sind in Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt.
  • Das mediane Alter sowohl für die ND- als auch für die R/R-Kohorte lag bei 68 Jahren (Spanne: 18-82 für die ND-Kohorte; 19-90 für die R/R-Kohorte).
  • Ein Patient im Alter von <60 Jahren (18 Jahre) wurde aufgrund einer schweren COVID-19-Pneumonie zum Zeitpunkt der AML-Diagnose in die ND-Kohorte aufgenommen.
  • In der ND-Kohorte hatten 14 (67 %) eine FLT3-ITD und 7 (33 %) eine FLT3-TKD-Mutation;
  • in der R/R-Kohorte hatten 8 (42 %) eine FLT3-ITD, 7 (37 %) eine FLT3-TKD und 4 (21 %) hatten beide Mutationen.
  • In der R/R-Kohorte betrug die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien 2 (Bereich 1-5),
  • 8 (42%) hatten zuvor HMA plus Venetoclax erhalten,
  • 5 (26%) hatten zuvor einen FLT3-Inhibitor erhalten (darunter 1 Patient, der zuvor Gilteritinib erhalten hatte), und
  • 5 (26%) hatten zuvor eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten.

Zehn R/R-Patienten wurden in der Phase-I-Kohorte behandelt (6 mit 80 mg Gilteritinib und 4 mit 120 mg). Aufgrund des besseren Sicherheits- und Wirksamkeitsprofils wurde die Tagesdosis von 80 mg als Phase-II-Dosis für die weitere Untersuchung ausgewählt.

Behandlungsergebnisse

  • In der ND-Kohorte sprachen alle Patienten an, wobei 20 (95%) eine CR und 1 (5%) ein MLFS als bestes Ansprechen erreichten.
  • Am Tag 14 des Knochenmarks erreichten alle Patienten entweder eine morphologische Remission mit <5% Blasten (n=15) oder hatten ein insuffizientes/aplastisches Knochenmark (n=6).
  • Siebzehn Patienten (81 %) erreichten eine Negativität der messbaren Restkrankheit (MRD) und 19 Patienten (90 %) konnten die FLT3-Mutation mit einem PCR-Test mit einer Sensitivität von 10-2 ausschließen.
  • Vier Patienten (19 %) wurden in der ersten Remission einer HSCT unterzogen.
  • Kein Patient starb in den ersten 60 Tagen der Behandlung.
  • Insgesamt haben 3 Patienten einen Rückfall erlitten (1 FLT3-positiver Patient beim Rückfall, 1 FLT3-negativer Patient beim Rückfall und 1 Patient, der einen Rückfall mit ausschließlich extramedullärer Erkrankung erlitt) nach einer medianen Ansprechdauer von 6,8 Monaten, und
  • 3 Patienten sind verstorben (1 Patient nach einem Rückfall, 1 Patient aufgrund von Komplikationen nach der HSCT und 1 Patient aufgrund einer Sepsis in CR).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,0 Monaten liegt die 6-Monats-OS-Rate bei 95 % und die geschätzte 1-Jahres-OS-Rate bei 80 % (vgl. Abbildung 1A im Originalabstract).

 

  • In der R/R-Kohorte sprachen 14 Patienten (74 %) an: 4 (21 %) erreichten eine CR, 3 (16 %) eine CRi, und 7 (37 %) erreichten ein MLFS.
  • Von den Respondern erreichten 43% eine MRD-Negativität durch Flow und 50% eine FLT3-Clearance durch PCR.
  • Bei vier Patienten (29 % der Responder) wurde eine HSCT durchgeführt.
  • Von den 14 Respondern erlitten 7 einen Rückfall (3 nach HSCT und 4, die nicht transplantiert wurden), 3 starben in Remission, 1 lebt und ist in Remission nach HSCT, und 3 leben in anhaltender Remission ohne HSCT.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,1 Monaten liegt das mediane OS bei 5,8 Monaten und die 1-Jahres-OS-Rate bei 27 %.
  • Die Ergebnisse waren besser für diejenigen, die zuvor keine HMA plus Venetoclax oder Gilteritinib erhalten hatten (medianes OS: 10,5 Monate vs. 4,8 Monate; 1-Jahres-OS-Rate: 41% vs. 11%; P=0,11) (vgl. Abbildung 1B im Originalabstract).

Die Kombination aus Azacitidin, Venetoclax und Gilteritinib ist gemäss den Autoren bei Patienten mit FLT3-mutierter AML wirksam. Die Überlebensdauer in der ND-Kohorte ist vergleichbar mit den historischen Erwartungen für FLT3-mutierte AML, die mit HMA plus Venetoclax ohne FLT3-Inhibitor behandelt wurden.

 

Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit intensiver Chemotherapie verbessert OS nicht

Gemtuzumab Ozogamicin (GO) hat sich in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie bei AML mit günstiger und mittlerer Zytogenetik als wirksam erwiesen. AML mit mutiertem NPM1 (NPM1mut) ist laut den Autoren in der Mehrzahl der Fälle mit einer normalen Zytogenetik und einer hohen CD33-Expression verbunden. Beide Merkmale waren der Grund für die Erforschung von GO bei dieser AML-Entität. Die Autoren stellen hier die Endergebnisse der Phase-3-Studie AMLSG 09-09 zur intensiven Chemotherapie mit oder ohne GO bei Patienten mit neu diagnostizierter NPM1mut AML (NCT00893399) vor.

Studienanlage

  • Patienten ≥18 Jahre wurden nach dem Zufallsprinzip einer Induktionstherapie mit zwei Zyklen Idarubicin, Cytarabin, Etoposid und all-trans-Retinsäure (ATRA) mit oder ohne GO zugewiesen.
  • Patienten, die eine komplette Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) erreichten, erhielten eine Konsolidierungstherapie mit drei Zyklen höher dosiertem Cytarabin (Alter 18-60 Jahre, 3 g/m2 q12 Std. d1-3; Alter >60 Jahre, 1 g/m2q12 Std. d1-3) plus ATRA.
  • GO wurde in einer Dosierung von 3 mg/m2 an Tag 1 der Induktionszyklen 1+2 und des Konsolidierungszyklus 1 verabreicht.
  • Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (18-60 Jahre vs. >60 Jahre).

Baseline

  • Es wurden 588 Patienten mit NPM1mut-AML randomisiert (Standardarm, n=296; GO-Arm, n=292).
  • Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen: medianes Alter 58,8 vs. 58,7 Jahre;
  • de novo AML 93,2 % vs. 92,8 %;
  • 2010 ELN günstiges Risiko 73,8 % vs. 70,7 %;
  • FLT3-ITD 16,6 % vs. 17,1 %;
  • DNMT3Amut 41,6 % vs. 49,5 % im Standard- bzw. GO-Arm;
  • allogene hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) in erster Remission wurde bei 9,8 % vs. 10,6 % der Patienten durchgeführt.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 64 Monate.
  • In der univariaten Analyse zeigte sich kein Unterschied im OS zwischen den Behandlungsarmen (Hazard Ratio [HR] 0,90; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,70,1,16; stratifizierter Logrank-Test p=0,427).
  • Das multivariate Cox-Regressionsmodell, das die allogene HCT als zeitabhängige Variable verwendete, zeigte ein höheres Alter (HR 1,67; p<0,001), FLT3-ITD (HR 1,94; p<0,001) und DNMT3Amut (HR 1,51; p=0,011) als ungünstige prognostische Faktoren.
  • Für den sekundären Endpunkt EFS zeigte die univariate Analyse im Trend einen Vorteil für die GO-Gruppe (HR 0,83; 95%-CI 0,67,1,03; p=0,078).
  • Die multivariate Analyse ergab erneut ein höheres Alter (HR 1,35; p<0,001), FLT3-ITD (HR 1,40; p=0,032) und DNMT3Amut (HR 1,87; p<0,001) als ungünstige prognostische Faktoren;
  • die HR für die Behandlung mit GO betrug 0,8 (95%-CI 0,64, 1,01; p=0,057).
  • Eine Analyse nach Altersgruppen zeigte, dass die Wirkung auf das Überleben bei Patienten zwischen 18 und 60 Jahren signifikant war (HR 0,72; p=0,038), bei Patienten über 60 Jahren jedoch nicht anders (HR 0,95; p=0,659) (siehe Abbildung im Originalabstract).
  • Der positive Effekt von GO auf das EFS bei jüngeren Patienten schlug sich jedoch nicht in einem Vorteil für das OS nieder.
  • Die CIR war signifikant zugunsten von GO (HR 0,65; p=0,003), allerdings war der Effekt wiederum auf jüngere Patienten beschränkt (18-60 Jahre: HR 0,51; p=0,002; >60 Jahre: HR 0,80; p=0,265).
  • Es gab keinen signifikanten Unterschied in den Raten von CR/CRi zwischen den Behandlungsarmen;
  • die 30-Tage- und 60-Tage-Mortalität war im GO-Arm numerisch höher (7 % gegenüber 4 % bzw. 9 % gegenüber 6 %).

Bei Patienten ≥18 Jahren mit NPM1mut AML vermochte GO in Kombination mit intensiver Chemotherapie das OS, nicht zu verbessern, hatte aber tendenziell einen positiven Effekt auf das EFS. Eine Analyse nach Altersgruppen zeigte eine signifikante positive Wirkung von GO auf das EFS und die CIR bei Patienten zwischen 18 und 60 Jahren, allerdings ohne Verbesserung des OS.

 

ATRA plus RIF: Bequeme und sichere Alternative für Nicht-Hochrisiko-APL

Die akute promyelozytäre Leukämie (APL) ist durch die Kombination von all-trans-Retinsäure (ATRA) und Arsentrioxid (ATO) gut heilbar geworden. Die Realgar-Indigo-Naturalis-Formel (RIF), eine traditionelle chinesische Behandlungsmethode, ist eine orale Arsenverbindung. Die Wirksamkeit und Sicherheit von RIF bei Patienten mit APL wurde nachgewiesen. (Hong-Hu Zhu et al. Lancet Oncol 2018;871-879). Die Kombination von RIF und ATRA schuf eine zu Hause durchführbare Behandlungsweise für APL. (Hong-Hu Zhu et al. Blood 2019;597-605) RIF ist jedoch nicht weit verbreitet und nach wie vor nur in China verfügbar. Es sind weitere multizentrische kontrollierte Studien erforderlich, um die Wirksamkeit zu belegen. Außerdem ist es unpraktisch, ATO/RIF 4 Wochen lang und 4 Wochen lang nicht zu verabreichen und ATRA 2 Wochen lang und 2 Wochen lang nicht. Da die Kombination von ATRA und ATO synergistische Effekte hervorruft, verwenden die Autoren ATRA und Arsen in einem 2-Wochen-auf-2-Wochen-ab-Schema, um festzustellen, ob dies die Heilungseffekte verbessert.

Studienanlage

APL16 ist eine offene, prospektive, multizentrische, nicht unterlegene, randomisierte klinische Studie, die in 3 hämatologischen Zentren in China durchgeführt wurde. Es wurde untersucht, ob die orale Realgar-Indigo naturalis-Formel bei Patienten mit de novo APL, die kein hohes Risiko aufweisen, dem intravenösen Arsentrioxid nicht unterlegen ist.

  • In Frage kommende Patienten (n=81) mit de novo APL wurden in die Studie aufgenommen.
  • Alle Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit ATRA 60 mg/Tag (20-45 mg/m2/Tag) plus ATO (0,15 mg/kg/Tag).
  • Anschließend wurden sie randomisiert und erhielten eine Konsolidierungstherapie mit ATRA plus ATO oder ATRA plus RIF.
  • Alle Patienten erhielten nach Erreichen einer molekularen Komplettremission 6 Zyklen einer ATRA/ATO- oder ATRA/RIF-Konsolidierungstherapie in einem 2-Wochen-auf-2-Wochen-ab-Schema.
  • Der primäre Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 2 Jahren.
  • Die Nichtunterlegenheitsgrenze für den Unterschied zwischen den beiden Armen beim EFS betrug 5 %. Der sekundäre Endpunkt dieser Studie ist das kumulative Auftreten von Rückfällen und die Lebensqualität.

Baseline

  • 75 in Frage kommende Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip der ATRA-ATO-Gruppe oder der ATRA-RIF-Gruppe zugewiesen.
  • Zwei Patienten in der ATRA-ATO-Gruppe erhielten nicht die zugewiesene Behandlung, sondern ATRA plus RIF während der gesamten Konsolidierungstherapie.
  • In die modifizierte Intention-to-treat-Analyse wurden alle 75 Patienten einbezogen, die nach der Randomisierung mindestens eine Dosis der zugewiesenen Therapie erhielten.
  • Die Ausgangscharakteristika, einschließlich Alter, Geschlecht, Anzahl der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen bei der Diagnose, Sanz-Risiko und PML-Breakpoint, unterschieden sich nicht zwischen den beiden Kohorten.
  • Bis zur letzten Nachuntersuchung haben 68 Patienten die geplante Behandlung abgeschlossen.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit für die gesamte Kohorte betrug 24 Monate.
  • Alle 75 Patienten erreichten eine hämatologische Komplettremission und erhielten weiterhin eine Konsolidierungstherapie.
  • Die Patienten in beiden Gruppen erreichten nach dem zweiten Zyklus der Konsolidierungstherapie eine molekulare Komplettremission.
  • Es wurden keine Rückfälle und Todesfälle beobachtet.
  • Das EFS nach 2 Jahren lag in beiden Gruppen bei 100 %.

Verträglichkeit

  • Ein Differenzierungssyndrom trat bei neun (12 %) von 75 Patienten während der Induktionstherapie auf.
  • Die Inzidenz des Fibrinogenabfalls ist in der ATRA-ATO-Gruppe höher als in der ATRA-RIF-Gruppe während der Konsolidierungstherapie (23,5% vs. 2,9%, P= .032).
  • Ansonsten wurden zwischen den beiden Gruppen keine Unterschiede bei den unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Die Zwischenergebnisse dieser Studie belegen laut den Autoren, dass die Wirksamkeit von ATRA plus RIF der von ATRA plus intravenösem ATO in der Konsolidierungstherapie bei APL mit Standardrisiko nicht unterlegen ist. Die Toxizität ist nahezu gleichwertig, mit Ausnahme eines leichten Vorteils der ATRA-RIF-Gruppe bei der Blutgerinnung. Die gleichzeitige Verabreichung von ATRA und ATO/RIF führte zu keinen Rückfällen. ATRA plus RIF bietet gemäss den Autoren eine bequeme und sichere Alternative für die Nicht-Hochrisiko-APL.

 

ENAm weiterhin eine sichere und gut verträgliche Therapie bei ND-Patienten ≥ 60 Jahre mit IDH2m AML

Der oralerIDH2-Inhibitor Enasidenib (ENA) ist für die Behandlung von (R/R) AML mit IDH2-Mutationen zugelassen. ENA allein oder in Kombination mit Azacitidin (AZA) ist gemäss jüngtsen Studien eine sichere und wirksame Therapie sowohl für neu diagnostizierte (ND) als auch für R/R AML. Hier berichten die Autoren über die aktualisierten Ergebnisse und die verlängerte 3-Jahres-Nachbeobachtungszeit der Beat AML Master Trial Phase 2/1b Teilstudie zur Bewertung der Wirksamkeit von ENA-Monotherapie (ENAm) und der anschließenden ansprechbedingten Zugabe von AZA bei ND IDH2-mutierten (IDH2m) AML-Patienten (pts) ≥ 60 Jahre. (NCT03013998).

Studienanlage

  • Patienten ≥ 60 Jahre mit AML wurden im Rahmen der Beat AML Master Trial gescreent und dieser Teilstudie zugewiesen, wenn sie R140/R172-Mutationen in IDH2 aufwiesen und andere Zulassungskriterien erfüllten.
  • Die Patienten, die in den Phase-2-Teil der Studie aufgenommen wurden, erhielten ENAm für bis zu 5 Zyklen.
  • Patienten, die nach 5 Zyklen keine CR/CRi erreichten oder bei denen eine Progression/Intoleranz auftrat, kamen für eine Kombinationstherapie mit AZA zu ENA im Rahmen der Phase 1b in Frage.
  • ENA und AZA wurden gemäß der FDA-Verschreibungsinformation dosiert.

Baseline

  • 60 Patienten waren für den primären Endpunkt auswertbar.
  • Das Durchschnittsalter der in der Studie behandelten Patienten lag bei 75 Jahren.
  • Die Mehrheit der Patienten hatte eine Erkrankung mit ungünstigem Risiko.

Behandlungsergebnisse

  • Zum Zeitpunkt des Cut-offs betrug die mediane Dauer der Behandlung mit ENAm 4,8 Monate.
  • Die häufigsten Gründe für den Abbruch der Behandlung waren Therapieversagen (33 %), Fortschreiten der Erkrankung (23 %) und unerwünschte Ereignisse (10 %).
  • Bei sechs Patienten (10 %) wurde eine allogene Stammzelltransplantation durchgeführt.
  • Das primäre Ziel wurde erreicht: 29 Patienten (48 %, bereinigtes 95 % CI 30,3 - 60,5) erreichten eine CR/CRi.
  • Das mediane Gesamtüberleben betrug 17,1 Monate (median f/u 36,1 mos, 95% CI 11,0-44,2) (vgl. Abb. 1 im Originalabstract).
  • Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 11,1 Monate (95% CI 5,6-41,4) (Tabelle 1).
  • Es gibt keine Aktualisierungen der zuvor gemeldeten SARs oder ENA-bezogenen SAEs.
  • Die häufigsten SUEs waren Differenzierungssyndrom (20%), Tumorlyse-Syndrom (1,7%) und 1 Grad 5 Nierenversagen/Tod.
  • Die häufigsten SUEs jeglichen Grades waren Übelkeit, Anämie und Kaliummangel.
  • Die 7-Tage/30-Tage/60-Tage-Todesfälle, die mit ENA beobachtet wurden, liegen weiterhin bei 2%/5%/10%, wie zuvor berichtet.

Phase 1b:

  • Siebzehn Patienten sprachen nicht auf ENAm an und begannen die Phase-1b-Studie mit ENA + AZA.
  • Die mediane Dauer der Behandlung mit ENA + AZA betrug 1,7 Monate.
  • 1 Patient (5,9 %) wird weiterhin behandelt.
  • Die häufigsten Gründe für den Abbruch der Behandlung waren Fortschreiten der Krankheit (24 %), Versagen der Behandlung (18 %), Nebenwirkungen (18 %), Tod und Transplantation (jeweils 12 %).
  • Sieben Patienten (41%, 95% CI 18-67) erreichten unter ENA + AZA eine CR/CRi.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41,1 Monaten betrug die mediane Gesamtüberlebenszeit ab Beginn der ENA + AZA-Behandlung 12,5 Monate (95% CI 4,5 - nicht erreicht (NR)).
  • Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 14,6 Monate (95 % KI 0,5-NR).
  • Neben dem bereits berichteten Differenzierungssyndrom (2 Pkt., 12 %), Übelkeit (1 Pkt., 6 %) und erhöhtem Serumbilirubin (1 Pkt., 6 %) traten keine weiteren ENA-bezogenen SUEs auf.
  • Die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grades sind weiterhin Anämie, Erbrechen und Übelkeit.
  • Wie bereits berichtet, trat 13 Tage nach Beginn der Behandlung mit ENA + AZA nur ein Todesfall auf.

Nach dreijähriger Nachbeobachtung ist ENAm weiterhin eine sichere und gut verträgliche Therapie bei ND-Patienten ≥ 60 Jahre mit IDH2m AML, sowohl allein als auch mit der risikoangepassten Zugabe von AZA.

Die zusammengesetzte CR-Rate (cCR) von ENAm scheint mit der cCR-Rate vergleichbar zu sein, die mit ENA + AZA in AG221-AML-005 erzielt wurde, einer Phase-2-Studie zum Vergleich von ENA + AZA mit AZA allein bei ND AML. Die Ansprechraten auf ENAm sind auch mit anderen Studien vergleichbar, in denen ENAm bei ND IDH2m AML im Vorfeld untersucht wurde. Bei längerer Nachbeobachtung traten keine signifikanten zusätzlichen SUEs oder ENA-bezogene SUEs auf. Die Autoren weisen darauf hin, dass die zusätzliche Gabe von AZA bei Patienten, die mit ENAm keine CR/CRi erreichten, bei einer Untergruppe von Patienten (41 %) zu zusätzlichem Ansprechen führte. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass ein risikoangepasster Ansatz, bei dem AZA zu einem späteren Zeitpunkt hinzugefügt wird, ein Mittel zur Abschwächung der durch AZA verursachten Toxizität sein kann.

 

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