64th ASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022

AML

Abstract titles and text were obtained from the ASH website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • Clinical and Epidemiological - Clinical Care and Observations in Acute Myeloid Leukemia
  • Clinical and Epidemiological - Genomic Determinants of Prognosis in Patients with Acute Myeloid Leukemia
  • Clinical and Epidemiological - Innovations in Prognostication for Patients with Acute Myeloid Leukemia
  • Clinical and Epidemiological - Long-term Outcomes in Clinically Defined Subgroups of Patients with Acute Myeloid Leukemia

Clinical and Epidemiological - Clinical Care and Observations in Acute Myeloid Leukemia

Anand P. Jillella, Sandra J. Lee, Jessica K. Altman et al.

Die Anwendung eines vereinfachten Behandlungsalgorithmus, Managementempfehlungen, die von einer begrenzten und engagierten Gruppe von APL-Experten gegeben werden, und eine gemeinschaftliche Betreuung führen laut den Autoren zu einer dramatischen Verbesserung der 1-Jahres-Überlebensrate. Die Autoren weisen darauf hin, dass die Sensibilisierung der Leistungserbringer für die Induktionsmortalität ist ein wichtiges Hindernis für das Langzeitüberleben ist und sie betonen, dass die Verfügbarkeit einer Kerngruppe von APL-Experten zur gemeinsamen Betreuung mit Ärzten angesichts der Akuität und Komplexität der frühen krankheitsbedingten Mortalität von entscheidender Bedeutung ist.

 

Kelly D. Getz, Robert B. Gerbing, Todd A. Alonzo, et al.

Mit gruppenbasierten Trajektorienmethoden wurden gemäss den Autoren verschiedene EF-Phänotypen mit unterschiedlichem EFS und OS identifiziert. Vorhersagemodelle, die sich auf durch Trajektorien definierte Phänotypen konzentrieren, vermögen genomische und umweltbedingte Determinanten der Anthrazyklin-assoziierten Kardiotoxizität besser aufklären als Untersuchungen des alleinigen Auftretens von Ereignissen. Schliesslich kann die genaue Vorhersage von EF-Phänotypen zur Personalisierung von Prognose, Behandlung und Echoüberwachung bei pädiatrischen AML-Patienten beitragen.

 

Evangelia Antoniou, Annika Puschnig, Katharina Waac, et al.

Laut den Autoren muss nach den zentral überprüften Ansprechdaten der AML-BFM-Studiengruppe die bisherige CR-Definition bei der pädiatrischen AML überarbeitet werden. Nur das Vorhandensein von leukämischen Blasten (>5%) nach der ersten Induktion sagt ein signifikant schlechteres Ergebnis (in IR und HR) voraus. Ein Aufschub der 2. Induktion scheint daherihrer Ansicht nach nicht gerechtfertigt. Ihre Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Cheson-Kriterien bei AML wegfallen und durch eine Definition von CR mit ≥ 5% Blasten ersetzt werden sollten.

 

Ga-Young Song, Taehyung Kim,  Seo-Yeon Ahn, et al.

Die Autoren kommen zum Schluss, dass die ELN-Leitlinie 2022 der ELN 2017 bei der Risikostratifizierung überlegen ist und die Prognose von Patienten mit AML in der Praxis besser voraussagt.

 

Daehun Kwag, Su Yeon Bang, Jong Hyuk Lee, et al.

Die Daten der Autoren zeigen, dass die durch SPPB gemessene körperliche Funktion ein signifikanter prognostischer Faktor für das Überleben älterer Erwachsener mit AML ist, die mit einer niedrig-intensiven Behandlung behandelt werden, im Gegensatz zum begrenzten Wert der ELN 2017. Dies weist für die Autoren darauf hin, dass spezifizierte Prognosemodelle, die verschiedene geriatrische Beurteilungsbereiche umfassen, bei diesen älteren Menschen mit einer niedrig-intensiven Behandlung untersucht werden sollten.

 

Bessere Ergebnisse für 7 + 3

Die Zulassung von Venetoclax und einem Hypomethylierungsmittel (ven/HMA, NCT02993523) für Patienten ≥75 Jahre oder mit schweren Begleiterkrankungen hat laut den Autoren zu höheren Ansprechraten und einer verbesserten Überlebensrate im Vergleich zu einer Therapie mit niedriger Intensität geführt. Die Anwendung wurde auf andere Gruppen wie jüngere Patienten mit hohem Krankheitsrisiko oder Patienten mit "grenzwertiger" Induktionsfähigkeit ausgeweitet. Da prospektive Vergleiche noch nicht abgeschlossen sind, haben die Autoren die retrospektiven Ergebnisse für ältere Patienten untersucht, die entweder 7 + 3 oder ven/HMA als Ersttherapie erhielten.

Studienanlage

  • Eingeschlossen wurden Patienten aus der University of Pennsylvania ("HUP", n=187) und der Flatiron Health-Datenbank, bei denen zwischen Januar 2017 und 2021 eine AML diagnostiziert wurde und die 7 + 3 (7 Tage Cytarabin und 3 Tage Anthrazyklin) oder ven/HMA (Azacitadin oder Decitabin) als Initialtherapie erhielten (n=621).
  • Nur Patienten, die vermutlich für 7 + 3 in Frage kamen, wurden eingeschlossen (Alter 60-75 Jahre, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate > 30 ml/min, Alanin-Transaminase, Aspartat-Transaminase, Bilirubin < 1,5x obere Grenze der Norm (ULN), keine Vorgeschichte von systolischer Herzinsuffizienz).

305 Patienten erhielten 7 + 3 und 503 erhielten ven/HMA:

  • Die Ausgangskovariablen zeigten, dass ven/HMA-Patienten älter und kränker waren und eine schlechtere Krankheitsbiologie aufwiesen (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Diese Unausgewogenheit in Bezug auf Alter und Komorbidität wird dadurch unterstrichen, dass die allogene Transplantationsrate bei 7 + 3 und ven/HMA 31 % bzw. 16 % betrug (p<0,0005).
  • Mehr als 40 % der ursprünglichen 7+3-Patienten erhielten eine Zweitlinientherapie mit ven/HMA, während weniger als 10 % der ven/HMA-Patienten eine Zweitlinientherapie mit 7+3 oder CPX-351 erhielten.

Behandlungsergebnisse

  • In der nicht bereinigten Analyse betrug das mediane OS (mOS) 14 Monate für alle Patienten und 22 Monate für 7 + 3 gegenüber 10 Monaten für ven/HMA (HR 0,52, 95% Konfidenzintervall CI 0,41-0,67, p-Wert <0,005, vgl. Abb. 1 im Originalabstract).
  • Keine Untergruppe hatte ein statistisch signifikant höheres OS mit ven/HMA im Vergleich zu 7 und 3;
  • in der multivariaten Analyse, die für alle Kovariaten mit einem univariaten p-Wert < 0,20 kontrolliert wurde, hatte die Wahl der Induktion keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben (beschränkt auf vollständige Fälle, n=229, HR 0,72, p-Wert 0,21).
  • Fehlende Werte im HUP-Datensatz betrugen <5 % für alle Ausgangskovariaten; im Flatiron-Datensatz lagen die fehlenden Werte für Kovariaten (z. B. Geschlecht bzw. Ausgangs-LDH) zwischen 0-40 %.
  • Nach Abgleich der Kovariaten und Bereinigung der fehlenden Werte war die Überlebensrate in der 7+3-Gruppe weiterhin besser (HR 0,71, p-Wert 0,026, 95% CI 0,53-0,94) (die absoluten standardisierten Unterschiede für alle Ausgangsvariablen lagen unter 0,10).

Verträglichkeit

  • Die frühe Sterblichkeit war bei ven/HMA höher (13 % gegenüber 6 %, p=0,003).
  • Die Raten für febrile Neutropenie und kulturpositive Infektionen waren jedoch bei 7 + 3 höher.
  • Die Verweildauer, einschließlich der Einweisung vor dem nächsten Zyklus, war bei 7 + 3 in der HUP-Kohorte länger (bei Patienten, die zur Induktion eingewiesen wurden: durchschnittlich 25 Tage für ven/HMA gegenüber 34 Tagen für 7 und 3 p=0,0012;
  • weitere 20 % der ven/HMA-Patienten wurden vollständig ambulant behandelt).

Die Autoren fanden bei Patienten, die vermutlich für eine der beiden Methoden in Frage kamen, bessere Ergebnisse für 7 + 3. Allerdings gab es eine signifikante Störung durch die Indikation und das Ungleichgewicht zwischen den Gruppen. Bereinigt um diese Unterschiede fiel das OS für 7 + 3 immer noch höher (p=0,026) aus. In diesem realen Datensatz übertraf die 7+3-Kohorte die historischen Benchmarks (z. B. NCT02085408) in Bezug auf das Gesamtüberleben und die Frühsterblichkeit, was möglicherweise auf verbesserte spätere Therapielinien und die Auswahl der Patienten zurückzuführen ist.

In Anbetracht der erheblichen Beeinflussung durch die Indikation, den ungleichmäßigen Crossover und die größeren laborbedingten Nebenwirkungen bzw. die längere Verweildauer bei intensiver Chemotherapie müssen prospektive Studien (wie NCT04801797) die Überlegenheit der intensiven Chemotherapie bestätigen. Weiter weisen die Autoren darauf hin, dass ein sorgfältiges Augenmerk auf Faktoren, die das Ansprechen auf eine nicht 7+3-basierte Therapie vorhersagen, ebenso wichtig sein könnte wie die Charakterisierung von Nebenwirkungen, Lebensqualität und Auswirkungen auf die Allotransplantation, um optimale Therapien für alle erwachsenen AML-Patienten auszuwählen.

Clinical and Epidemiological - Genomic Determinants of Prognosis in Patients with Acute Myeloid Leukemia

Bei der herkömmlichen Sequenzierung, die nur Hotspot-Regionen abdeckt, wurde gemäss den Studienautoren ein Teil der FLT3-Mutation ausgelassen. Dies könnte eine Sequenzierung des FLT3-Gens in voller Länge unerlässlich machen. Die durch NGS-seq entdeckten FLT3-Veränderungen teilen die Autoren in 5 Typen ein:

  • FLT3-ITD, FLT3-RPM, FLT3-NRPM, FLT3-Deletion und FLT3-Frameshift.

In-vitro-Studien zeigten gemäss den Autoren, dass Patienten mit FLT3-Deletionsmutationen und FLT3-ITD außerhalb der JMD- und TKD1-Regionen mit FLT3-Inhibitoren behandelt werden sollten. Sie weisen darauf hin, dass ihre neue Klassifizierung der FLT3-Mutation eine präzisere Behandlung von Patienten mit nicht-kanonischen FLT3-Mutationen ermöglichen sollte.

 

Jayastu Senapati, Nicholas Short, Abhishek Maiti, et al.

Smut tritt laut den Autoren häufiger bei älteren Patienten mit AML und bei s/t AML auf. Dabei wirkts sich Smut nicht notgedrungen auf die Ansprechraten und Überlebensraten im Vergleich zu SWT-Patienten aus, wenn für diese Kovariaten kontrolliert wird sowie mit den aktuellen therapeutischen Optionen, einschließlich HMA + VEN-basierten Regimen.

 

Michael J. Hochman, Megan Othus, Robert P. Hasserjian, et al.

In dieser multizentrischen Kohorte lieferte das vorherige Blutbild gemöss den Studienergebnissen keine unabhängigen prognostischen Informationen für de novo AML-Patienten nach Berücksichtigung des genetischen Risikos ELN 2022 und des TP53-Mutationsstatus. Doch laut den Autoren behielt AHD/tAML im multivariablen Modell eine prognostische Assoziation mit kürzerem OS, wenn auch mit reduzierter Effektgröße nach Hazard Ratio. Diese Ergebnisse weisen für sie darauf hin, dass die Verwendung der sekundären Ontogenese im Vergleich zur de novo Ontogenese für die klinische Risikostratifizierung von Patienten weiterhin eine Rolle spielt. Sie unterstreichen zudem auch die größere Rolle, die die Genetik (d. h. die ELN) bei der Risikobewertung und der Eignung für klinische Studien bei neu diagnostizierter AML spielen sollte.

 

Abdul Moiz Khan, Sushmitha Nanja Reddy, Mai M M Aly, et al.

Die umfassende Analyse der altersabhängigen Auswirkungen von NPM1MT bei AML zeigt komplizierte Details der prognostischen Gruppen. Die Autoren bestätigten die früheren Erkenntnisse über den ungünstigen Einfluss von NPM1MT bei älteren (>65 Jahre) AML-Patienten. Sie fanden zudem keinen Unterschied bei den häufig assoziierten, negativ wirkenden Mutationen (wie FLT3). Da dieser Datensatz im Großen und Ganzen real-world-Patienten repräsentiert, wird deutlich, ob sie unterbehandelt wurden oder tatsächlich für eine intensive Induktionstherapie nicht in Frage kamen. Sollte Ersteres zutreffen, dann müssten ältere NPM1MT-AML-Patienten streng für aggressive therapeutische oder zielgerichtete Interventionen ausgewählt werden, die ihr Überleben in dieser ansonsten prognostisch positiven Gruppe verbessern könnten. Die laufende Analyse der Autoren, die auf der ASH-Tagung vorgestellt werden soll, wird klären, ob die weniger intensive Therapie der Grund dafür sein könnte, und eine Untergruppe identifizieren, die besser ansprechen würde.

 

Talha Badar, Ehab L. Atallah, Rory M. Shallis, et al.

allo-HSCT sollte für in Frage kommende Patienten mit TP53m AML angeboten werden

Der wirksamste Ansatz für die Behandlung der TP53-mutierten (m) AML ist laut den Studienautoren noch unklar. Sie haben bereits über die Ergebnisse einer großen Kohorte von Patienten mit TP53m AML berichtet, die mit verschiedenen Therapien behandelt wurden (Badar et al. Am J Hematol. 2022). Sie fanden, dass die einzige Intervention, die mit einem verbesserten Überleben verbunden war, die allogene Stammzelltransplantation (allo-HSCT) war. In diesem Bericht analysieren sie speziell die Merkmale und Ergebnisse von Patienten mit TP53m AML nach allo-HSCT.

Studienanlage

Die Studie wurde im Rahmen des Consortium on Myeloid Malignancies and Neoplastic Diseases (COMMAND) durchgeführt, einer Zusammenarbeit von 10 akademischen Einrichtungen in den USA:

  • Von 368 Patienten mit TP53m AML, die zwischen 2012 und 2021 diagnostiziert wurden, erhielten insgesamt 49 Patienten eine allo-HSCT nach Erstlinientherapie [1L] und 20 nach Zweitlinientherapie [2L].

Die Autoren untersuchten Faktoren, die das Überleben dieser Patienten vorhersagen.

  • Das ereignisfreie Überleben (EFS) wurde vom Zeitpunkt der Diagnose/Progression nach der Erstlinientherapie bis zur Progression oder zum Tod nach allo-HSCT in der 1L- bzw. 2L-Gruppe geschätzt.
  • Das Gesamtüberleben (OS) wurde ab dem Zeitpunkt der Therapie (1L oder 2L) bis zur letzten Nachuntersuchung oder zum Tod berechnet.

Baseline

  • Das mediane Alter der Patienten, die eine allo-HSCT nach 1L erhielten, lag bei 63 Jahren (Spannweite [R] 33-75) und nach 2L bei 61 Jahren (R, 18-68) (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Der Anteil der Patienten mit sekundärer AML (19 % bzw. 25 %) und mit komplexer Zytogenetik (84 % bzw. 75 %) war in der 1L- bzw. 2L-Gruppe ähnlich hoch.
  • Ein höherer Anteil der Patienten (37 % bzw. 45 %) erhielt eine intensive Chemotherapie (3+7 oder hochdosiertes Cytarabin), gefolgt von einem Venetoclax-basierten Regime (24,5 % bzw. 30 %) in der 1L- bzw. 2L-Gruppe.
  • Die übrigen Patienten in beiden Gruppen erhielten vor der allo-HSCT eine Therapie auf der Basis von Hypomethylierungsmitteln oder eine andere wenig intensive Therapie (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

Behandlungsergebnisse

Ansprechen vor der allo-HSCT

  • Fünfundsiebzig Prozent der Patienten (n= 37) befanden sich in kompletter Remission mit oder ohne Erholung der Zählung (CR/CRi), darunter 70 % (n= 26) mit negativer minimaler Resterkrankung (MRD) in der 1L-Gruppe,
  • während 80 % (n= 16) in der 2L-Gruppe, die eine allo-HSCT erhielt, in CR/CRi waren (MRD -ve 7 [43 %]).

Merkmale der allogenen HSCT und Ansprechen am Tag 100

  • Vierzig Prozent erhielten eine myeloablative Konditionierung (MAC) und
  • 57% eine Konditionierung mit reduzierter Intensität in der 1L-Gruppe, ähnlich wie 40% und 60% in der 2L-Gruppe MAC bzw. RIC erhielten.
  • In der 1L-Gruppe erhielten
    • 14 % einen verwandten Spender (MRD),
    • 60 % einen unverwandten Spender (MUD),
    • 20 % einen haploidentischen Spender (Haplo) und
    • 3 % Nabelschnurblut.
  • In der 2L-Gruppe erhielten 40 %, 44 % bzw. 22 % MRD, MUD und Haplo.
  • Einunddreißig Prozent und 50 % hatten in der 1L- bzw. 2L-Gruppe eine akute Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD).
  • Vierzig bzw. 44 % hatten eine cGVHD in der 1L- bzw. 2L-Gruppe. 88 % und
  • 50 % der Patienten in der 1L- bzw. 2L-Gruppe waren am Tag 100 in CR/CRi.

Überleben

  • Das mediane EFS in der 1L-Gruppe betrug 23,5 (95% Konfidenzintervall [CI]: 10,75-36,24) Monate,
  • in der 2L-Gruppe 8,93 (95% CI: 2,70-15,16) Monate.
  • Das mediane OS in der 1L-Gruppe betrug 46,1 Monate (95% CI: 17,4-74,7) und
  • in der 2L-Gruppe 18,2 Monate (95% CI: 7,05-29,4).
  • In der Subgruppenanalyse war das mediane OS bei Patienten nicht signifikant unterschiedlich, die
    • vor der allo-HSCT in CR vs. CRi waren (24,5 vs. 25,0 Monate [mo], p=0,84 [vgl. Abbildung 1A im Originalabstract]),
    • eine MAC- vs. RIC-Konditionierung erhielten (24,2 vs. 25,0 mo, p= 0,61), -
    • eine AVHD hatten (25,0 vs. 21,8 mo, p= 0,71) oder
    • eine HMA-basierte Erhaltungstherapie nach allo-HSCT erhielten (24,2 vs. 21,8 mo, p=0,59).
  • Umgekehrt war das mediane OS signifikant besser bei Patienten, die am Tag 100 nach der allo-HSCT eine CR/CRi oder eine progrediente Erkrankung aufwiesen (30,5 vs. 9,2 Monate, p= <0,001, [vgl. Abbildung 1B im Originalabstract]) oder eine cGVHD oder keine cGVHD hatten (46,10 vs. 12,87 Monate, p= <0,001).

Die Daten weisen darauf hin, dass die allo-HSCT bei Patienten mit TP53m AML mit besseren Langzeitergebnissen verbunden ist. Das Ergebnis war signifikant besser bei Patienten, die am Tag 100 nach der allo-HSCT in kompletter Remission waren oder eine cGVHD hatten. Auch wenn prospektive Studien erforderlich sind, um endgültige Aussagen treffen zu können, zeigen die Analysen der Autoren: allo-HSCT sollte für in Frage kommende Patienten mit TP53m AML angeboten werden.

 

  • Es handelt sich bei der vorliegenden Untersuchung um eine der größten auf Untergruppen basierenden Bevölkerungsstudien zur Analyse von AML-Mortalitätstrends. Zwischen 2000 und 2019 war die AML-Sterblichkeit bei den Weißen am höchsten und bei den Indianern oder Alaska Natives am niedrigsten.
  • Darüber hinaus ist die Gruppe der Indianer oder Alaska Natives die einzige Rasse, bei der ein Rückgang der Sterblichkeitstendenzen zu verzeichnen ist.
  • Die Sterblichkeitstendenzen stiegen gleichermaßen bei weißen und schwarzen Amerikanern.
  • Die höchste Steigerungsrate wurde bei den Asiaten oder Pazifikinsulanern festgestellt.

Mehrere Variablen könnten laut den Autoren zu den Ungleichheiten beitragen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf das Zusammenspiel von Genetik, Risikofaktoren, Ansprechen auf die Therapie, sozioökonomischem Status und ungleichem Zugang zur Gesundheitsversorgung und neuen Behandlungsmethoden. Es braucht weitere Studien, um die Ursachen der rassischen Ungleichheiten zu ermitteln und Methoden zur Verringerung der Unterschiede zu entwickeln.

 

Clinical and Epidemiological - Innovations in Prognostication for Patients with Acute Myeloid Leukemia

Niek Van Der Maas, Kazem Nasserinejad, Thomas Pabst, et al.

Die Reanalyse der prospektiven Durchführung der HO132-Studie mit Hilfe der Bayes'schen Inferenz ergablaut den Studienautoren  eine geringe Erfolgswahrscheinlichkeit für die experimentelle Behandlung bei drei aufeinanderfolgenden mutmaßlichen Zwischenanalysen auf der Grundlage wichtiger Wirksamkeitsmarker. Die Autoren folgern daraus, dass eine geringe Wirksamkeitswahrscheinlichkeit während der Studiendurchführung für einen vorzeitigen Abbruch der Studie sprechen könnte.

 

Min Yen Lo, Cheng-Hong Tsai, Yuan-Yeh Kuo, et al.

Die Autoren zeigen, dass ELN-2022 AML-Patienten gut in günstige, intermediäre und ungünstige Risikogruppen stratifizieren kann. Diese drei Risikokategorien wiesen eine gute Korrelation mit der CR-Rate und dem OS auf, aber die Rückfallrate und das RFS waren zwischen den intermediären und ungünstigen Risikogruppen ähnlich. Sie schlugen eine verfeinerte ELN-2022-Risikostratifizierung vor, die AML mit t(7;11)(p15;p15)/NUP98-HOXA9 oder ko-mutiertem DNMT3A und FLT3-ITD als ungünstiges Risiko und AML mit t(6;9)(p23;q34.1)/DEK-NUP214 als intermediäres Risiko einordnete. Schliesslichfunktionierte das verfeinerte ELN-2022-System nicht nur gut für das Gesamtüberleben, sondern stratifizierte auch die intermediären und ungünstigen Gruppen in Bezug auf das RFS besser.

 

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John J. Lim, Megan Othus, Carole M. Shaw, et al.

Die Autoren identifizierten die Remissionskategorie (CR vs. CRi), den MRD-Status und das Alter als die stärksten Prädiktoren für das Überleben ohne Rückfall in den Jahren 1, 2 oder 3 nach der Induktion bei Patienten mit AML und anderen hochgradigen myeloischen Neoplasien. Patienten mit höherem Alter oder Patienten mit Anzeichen einer nachweisbaren Restkrankheit mit MRD oder CRi und/oder MRD zeigen ein erhöhtes Rezidiv- und Mortalitätsrisiko in den ersten drei Jahren nach der ersten CR.

 

Signifikant höhere Raten von MRD-negativen CR und CRi, niedrigere Rückfallraten

Eine Meta-Analyse der Daten einzelner Patienten aus fünf randomisierten kontrollierten Studien (n=3325) bestätigte laut den Autoren einen signifikanten Überlebensvorteil von Gemtuzumab Ozogamicin (GO) in Kombination mit einer intensiven Induktionschemotherapie bei Patienten mit AML ohne ungünstige Zytogenetik. Es profitierten speziell ND-AML-Patienten mit günstigem Risiko, insbesondere AML mit Kernbindungsfaktor (CBF-AML), mit einer Verbesserung des 5-Jahres-Gesamtüberlebens (OS) um 20,7 % (log rank p= 0,0006). Doch Patienten mit AML mit intermediärem Risiko zeigten ebenfalls eine signifikante Verbesserung des 5-Jahres-Überlebens um 5,7 % (p=0,005) (Hills RK et al Lancet Oncol 2014: 15, 986).

Der geringere Unterschied bei den letztgenannten Patienten in Verbindung mit der Besorgnis über das Risiko eines sinusoidalen Obstruktionssyndroms (SOS) nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) hat jedoch laut den Autoren viele Kliniker dazu veranlasst, 7+3 plus GO in der AML-Population mit mittlerem Risiko nicht zu verwenden.

Vorliegend eine retrospektive Analyse der Ergebnisse von 7+3 plus GO im Vergleich zu 7+3 bei ND-intermediären zytogenetischen AML-Patienten, die an einem einzigen umfassenden Krebszentrum behandelt wurden.

Studienanlage

Die Autoren untersuchten die demografischen, klinischen und genetischen Daten von ND-AML-Patienten mit mittlerem Risiko (n=113). Es wurden konventionelle zytogenetische Untersuchungen und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) durchgeführt. Das genomische Profiling wurde mit Next-Generation-Sequenzierungsmethoden (FoundationOne®CDx) durchgeführt. Die Risikostratifizierung wurde gemäß der European LeukemiaNet (ELN)-2017-Klassifikation definiert.

  • 7+3 plus GO-Patienten erhielten mindestens eine Dosis GO 3 mg/m2 (bis zu einer Ampulle mit 4,5 mg) plus Cytarabin 100 mg/m² als Dauerinfusion an den Tagen 1-7 und Daunorubicin 60 mg/m² IV an den Tagen 1-3 (7+3).
  • Die Kontrollpatienten erhielten nur 7+3.
  • Prophylaktisch wurde Heparin verabreicht, um ein hepatisches SOS gemäß den institutionellen Standards zu verhindern, sofern keine Thrombozytopenie vorlag.

Zu den Ergebnissen gehörten die Ansprechrate auf die Induktion, die erfolgreiche Überbrückung bis zur HSCT, die Rückfallrate und das Gesamtüberleben.

Baseline

  • 113 ND-AML-Patienten mit mittlerem Risiko wurden untersucht: 33 erhielten 7+3 plus GO und 80 erhielten 7+3. Das Durchschnittsalter betrug 57 bzw. 59 Jahre (Spanne: 19-76 Jahre).
  • Darüber hinaus gab es keinen signifikanten Unterschied im Prozentsatz der Patienten, die älter als 60 Jahre waren (45% vs. 48%).
  • Die Geschlechter waren gleichmäßig verteilt.

Behandlungsergebnisse

  • Die mit 7+3 plus GO behandelten Patienten hatten eine signifikant höhere Rate (p=0,019) an Komplettremissionen (CR) und Komplettremissionen mit unvollständiger Erholung der Zählung (CRi) (27/33, 82 %) als 7+3 (44/80, 55 %; vgl. Abbildung 1A im Originalabstract).
  • Von den Patienten mit verfügbarem MRD-Status (minimale Resterkrankung), der mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie ermittelt wurde, erreichten 100 % einen MRD-negativen Status nach 7+3 plus GO (18/18) im Vergleich zu 86 % bei 7+3 (12/14).
  • Non-Responder auf 7+3 plus GO waren angereichert mit ASXL1-, DNMT3A-, TET2- und TP53-Mutationen im Vergleich zu Respondern, die mehr FLT3-, IDH1/2-, KRAS/NRAS- und RUNX1-Mutationen aufwiesen.
  • Von den Patienten, die eine CR/CRi erreichten, wurden 48 % nach 7+3 plus GO gegenüber 30 % nach 7+3 (p=0,13) erfolgreich auf eine HSCT übergeleitet.
  • Die kumulative Inzidenz von Rückfällen nach CR/CRi war nach 7+3 plus GO signifikant niedriger (11 %) als nach 7+3 (43 %; p=0,007).
  • Schließlich zeigten 7+3 plus GO-Patienten einen überlegenen, jedoch statistisch nicht signifikanten Vorteil beim medianen Gesamtüberleben (OS) (medianes OS nicht erreicht) im Vergleich zu 7+3 allein (medianes OS = 35 Monate; vgl. Abbildung 1B im Originalabstract).
  • Kein Patient, der 7+3 plus GO erhielt, entwickelte ein SOS.

ND-AML-Patienten mit mittlerem Risiko, die mit 7+3 plus GO behandelt wurden, hatten gemäss den Autoren im Vergleich zu 7+3 allein signifikant höhere Raten von MRD-negativen CR und CRi, niedrigere Rückfallraten und einen höheren Prozentsatz von Patienten, die eine HSCT erhielten. Die Non-Responder in der 7+3 plus GO-Gruppe zeigten ungünstige genetische Risikomutationen. Die Autoren vermuten, dass sie für das Ausbleiben des Ansprechens verantwortlich waren. Obwohl die Zugabe von GO mit einem nicht signifikanten Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben verbunden war, ist für die Autoren eine längere Nachbeobachtung erforderlich, um einen absoluten Überlebensvorteil dieser Therapie zu entschlüsseln.

 

Die Propensity-Score-Analyse der Autoren hat gezeigt. Die Kombination von Venetoclax mit einer Chemotherapie bei neu diagnostizierten AML-Patienten führt zu verbesserten Ergebnissen in Bezug auf die CR-Rate und MRD-Negativität. Diese Ergebnisse sind laut den Autoren entscheidend, um den Übergang zu einer allogenen Transplantation in der ersten Remission zu ermöglichen.

Bezüglich der Überlebensergebnisse werden solide Schlussfolgerungen gezogen, sobald eine längere Nachbeobachtung von AML1718 zur Verfügung steht. Die Autoren unterstreichen mit diesen vorläufigen Ergebnisse den zusätzlichen Nutzen von Venetoclax in Verbindung mit einer intensiven Induktionschemotherapie. Diese Resultate ebnen den Weg für neuartige Kombinationsbehandlungen auf der Grundlage von Venetoclax.

 

In dieser großen retrospektiven Kohorte haben die Autoren unabhängig vom D14-BM-Status ähnliche klinische Ergebnisse bei CR, OS und RFS beobachtet, selbst wenn man nach ELN-Risikogruppen stratifiziert. Sie sahen keine nennenswerten Unterschiede bei CR, OS oder RFS zwischen den Patienten mit RD, die eine Re-Induktionstherapie erhielten, und denen, die keine erhielten. Trotz des retrospektiven Charakters der Studie, stellt sie dennoch den prognostischen Wert und den klinischen Nutzen des D14-BM-Status in Frage. Dieser sollte gemäss den Autoren in einem prospektiven, randomisierten Studienformat robuster bewertet werden.

 

Clinical and Epidemiological - Long-term Outcomes in Clinically Defined Subgroups of Patients with Acute Myeloid Leukemia

Zwecks Ermittlung der optimalen Behandlungsstrategie für fitte ältere Patienten mit AML, haben die Autoren eine große internationale randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie (RCT) bei fitten AML-Patienten im Alter von über 60 Jahren durchgeführt, in der eine 10-tägige Decitabin-Behandlung (DEC) mit anschließender Allotransplantation (HSCT) mit einer intensiven Chemotherapie (IC, "3+7"-Schema) mit anschließender HSCT verglichen wurde. Diese Studie ergab vergleichbare HSCT-Raten und Überlebensergebnisse, aber ein günstigeres Sicherheitsprofil für DEC im Vergleich zu IC (Lübbert M. et al, HemaSphere, 6, 26-27, 2022). Dies stützt die Hypothese, dass eine geringere Toxizität zu einer besseren gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) führt, worüber hier berichtet wird.

Nach einer zweimonatigen Behandlung war laut den Autoren der Prozentsatz der mit DEC behandelten Patienten, die über eine Verschlechterung der HRQoL berichteten, deutlich geringer als bei den mit IC behandelten Patienten. Darüber hinaus kam es bei den mit DEC behandelten Patienten nach der HSCT zu keiner klinisch bedeutsamen Verschlechterung in den wichtigsten vordefinierten HRQoL-Domänen, während dies bei den mit IC behandelten Patienten der Fall war.

 

Die CBF-AML ist eine spezifische Krankheitsentität, die laut den Autoren durch das Vorhandensein von entweder t(8;21)(q22q22)RUNX1-RUNX1T1 oder inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22), die das CBFB-MYH11-Fusionsgen bilden, definiert und mit einer relativ günstigen Prognose verbunden ist. Trotzdem gibt es unterschiedliche Ergebnisse mit einem Rezidiv bei rund 50 % der Patienten. Mehrere klinische und molekulare Merkmale können das Überleben beeinflussen. Es gibt dazu nur wenige konsensfähige Daten. Zudem gibt es eine Kontroverse über die optimale Dosisintensität der Cytarabin-Konsolidierung. Dies erschwert die Interpretation korrelativer Studien im Hinblick auf Ergebnisassoziationen. Daher haben die Autoren die Ergebnisse einer großen Kohorte von CBF-AML-Patienten, die mit einer hochdosierten Cytarabin-Konsolidierung (HiDAC) behandelt wurden, im Hinblick auf zytogenetische Subtypen und koexistierende molekulare Merkmale analysiert.

Ihre Analyse einer großen Kohorte jüngerer CBF-AML-Patienten, die nach Frontline-Protokollen mit 7+3-basierter Induktionstherapie und HiDAC-Konsolidierung behandelt wurden, zeigte, dass diese Patienten zwar als risikoarm gelten, aber ein unterschiedliches OS aufweisen. Eine hohe Blastenzahl zum Zeitpunkt der Diagnose erwies sich als ein starker negativer Prognostikator für ein schlechteres Überleben. In Bezug auf wiederkehrende, gleichzeitig auftretende zytogenetische Aberrationen oder Genmutationen waren laut den Autoren nur KIT-Mutationen mit einem schlechteren Überleben bei Patienten mit t(8;21) und inv(16)/t(16;16) verbunden.

 

Die klinischen Ergebnisse von AML-Patienten, die nicht oder nicht mehr auf die Erstbehandlung mit Ven+HMA ansprechen, sind laut den Autoren nicht gut untersucht. Dementsprechend bestand ihr primäres Ziel in der vorliegenden Studie darin, die Ergebnisse von AML-Patienten zu beschreiben, bei denen die Erstlinientherapie mit Ven+HMA versagt hat, und klinische und molekulare Prädiktoren für das Überleben zu ermitteln.

Therapie

  • 45 von 71 (63%) Patienten erhielten Decitabin und der Rest Azacitidin mit einer medianen Ven-Dosis von 200 mg (Spanne 50-400 mg) für einen Median von 3 Zyklen als Erstlinientherapie.
  • Nach Versagen von Ven+HMA wurde die Therapie bei 11 von 71 Patienten (15%) mit Gilteritinib (n=6), Ivosidenib (n=2), Ven+Gilteritinib (n=1), CPX-351 (n=1) und der klinischen Studie IMGN 632 (n=1) fortgesetzt.
  • 3 Patienten (27%) erreichten eine CR, wobei ein Patient eine allogene Transplantation erhielt. 

Die vorliegende Studie identifiziert das Vorhandensein von TP53- und K/NRAS-Mutationen als Prädiktoren für ein schlechteres Überleben bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, die auf die Erstbehandlung mit Ven+HMA ansprechen. Darüber hinaus schlagen die Autoren ein praktisches dreistufiges Überlebensmodell vor, das auf TP53- und K/NRAS-Mutationen und der Refraktärität gegenüber Ven+HMA basiert.

 

In diesem bisher umfangreichsten Bericht untersuchten die Autoren systematisch die Ergebnisse von rezidivierter AML nach alloHCT, die mit HMA+Ven behandelt wurde, um Schlüsselfaktoren zu identifizieren, die mit dem klinischen Ansprechen verbunden sind.

Es erwies sich HMA+Ven in dieser Situation gemäss den Autoren als wirksam und gut verträglich, mit dem Potenzial für dauerhafte Remissionen und MRD-Negativität, insbesondere bei Vorliegen bestimmter molekularer Aberrationen wie NPM1- und IDH 1/2-Mutationen.

 

Die therapiebedingte akute myeloische Leukämie (t-AML) betrifft etwa 7 % der AML-Patienten und weist laut den Autoren ungünstige genetische Merkmale auf. Sie werden vermutlich durch erhöhte DNA-Schäden nach einer vorangegangenen Strahlen-/Chemotherapie verursacht. Hier werden die klinischen und biologischen Merkmale von Patienten mit t-AML untersucht und das Langzeitüberleben mit de novo AML in einer großen Kohorte von AML-Patienten verglichen.

Die Daten der Autoren deuten darauf hin, dass das schlechtere OS bei t-AML im Vergleich zu de novo AML eher auf eine Akkumulation ungünstiger genetischer Veränderungen und patientenassoziierter Risikofaktoren zurückzuführen ist als auf die t-AML selbst. Daher unterstützt ihre Studie nachdrücklich die derzeitige Auffassung, dass die Risikostratifizierung bei t-AML (einschließlich der Indikation für eine allo-HSCT) mit den Strategien übereinstimmen sollte, die bei de novo AML-Patienten (auf der Grundlage genetischer Merkmale) angewandt werden. Dies gilt sowohl für die intensive als auch die nicht-intensive Therapie. Bezüglich der neuen internationalen Konsensus-Klassifikation der AML sind ihre Daten im Einklang mit der Klassifizierung der t-AML als "diagnostischer Qualifikator" innerhalb der verschiedenen AML-Untergruppen und nicht als separate Unterkategorie.

 

Mit einer medianen Lebenserwartung von nur rund 2 Jahren ist das blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasma (BPDCN) nach wie vor eine hochaggressive hämatologische Malignität, die laut den Studienautoren noch aktive klinische/translationale Forschung und neue therapeutische Ansätze benötigt.

Ihre längerfristige Analyse (med f/u rund 2 Jahre) einer großen, fortlaufenden Kohorte von Patienten mit BPDCN zeigt mehrere wichtige Ergebnisse:

  • insgesamt ähnliche Langzeitergebnisse bei BPDCN, die nur die Haut betreffen, im Vergleich zu Patienten mit Beteiligung des zentralen Nervensystems;
  • signifikante Verbesserung des OS in CR1 bei jüngeren/fitten Patienten, die in der Lage sind, eine SZT durchzuführen, wenn diese verfügbar ist;
  • eine auffallend hohe Inzidenz von Liquor+ bei BPDCN, was eine höhere Inzidenz darstellt als zuvor anerkannt und zu unserem praxisverändernden Ansatz der standardmäßigen Einbeziehung von Routine-LP mit IT-Chemo für alle Patienten mit BPDCN geführt hat;
  • ein auffallend häufiges Auftreten von vorherigen oder begleitenden hämatologischen Malignome nbei BPDCN, das sowohl bei Diagnose- als auch bei Behandlungsparadigmen zu beachten ist.

 

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