64th ASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022

ALL

Abstract titles and text were obtained from the ASH website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • Clinical and Epidemiological - Management of Novel ALL Subsets in Different Age Groups
  • Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies - Clinical Trials
  • Biomarkers, Molecular Markers and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis - B-lineage ALL - Molecular Characterization and Targeted Therapies
  • Biomarkers, Molecular Markers and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis - High-risk T-ALL and Prognostic Biomarkers

Clinical and Epidemiological - Management of Novel ALL Subsets in Different Age Groups

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Valentino Conter, Maria Grazia Valsecchi, Gunnar Cario, et al.

Weitere Verbesserungen mit konventioneller Chemotherapie im Rahmen intensiver Behandlungsprotokolle schwierig

Ein früheres Eingreifen bei der pädiatrischen ALL mit ungünstigen Merkmalen mit dem Ziel, die minimale Restkrankheit (MRD) zu senken, könnte das Rückfallrisiko und die Indikation für eine allogene HSCT in der ersten kompletten Remission (CR) verringern.

Das AIEOP-BFM ALL 2009 Protokoll mit einer randomisierte Studie für Patienten mit Hochrisikomerkmalen (HR), soll untersuchen, ob eine intensive und kontinuierliche Exposition gegenüber pegylierter L-Asparaginase (Peg-L-ASP), die zusätzlich zur BFM-Konsolidierungsphase IB verabreicht wird, die MRD-Werte senken und das Langzeitergebnis beeinflussen könnte.

Studienanlage

Es wurden 6136 Patienten mit Ph'-negativer ALL im Alter von 1-17 Jahren 2009 (Eudract-Nummer 2007-004270-43) in Australien, Österreich, der Tschechischen Republik, Deutschland, Israel, Italien und der Schweiz aufgenommen.

1097 Patienten wurden am Ende der Induktionsphase IA (Tag 33) als HR eingestuft, und zwar auf der Grundlage des Nachweises

  • eines KMT2A-AFF1-Rearrangements,
  • einer Hypodiploidie (<45 Chromosomen oder DNA-Index <0,8),
  • eines schlechten Ansprechens auf Prednison (PPR),
  • eines schlechten Ansprechens des Knochenmarks (BM) am Tag 15 (d. h. ≥10 % Blasten nach MFC)
  • und des Nichterreichens einer morphologischen CR.

Therapie:

  • Die Behandlung bestand aus einer 7-tägigen Vorphase mit Prednison und einer intrathekalen Dosis Methotrexat (ITMTX), einem Induktionsprotokoll IA mit Prednison oder Dexamethason, Vincristin, Daunomycin, Peg-L-ASP (2 Dosen), ITMTX und, nur bei PPR T-ALL, Cyclophosphamid.
  • Patienten, die für eine Behandlung in Frage kamen, wurden randomisiert, um zusätzlich zur Konsolidierungsphase IB, die 6-MP, Cyclophosphamid, Cytosinarabinosid und ITMTX umfasste, 4 wöchentliche Dosen Peg-L-ASP (2500 IE/qm x 4) zu erhalten oder nicht.
  • Danach erhielten die Patienten 3 Blöcke von nicht kreuzresistenten Medikamenten, 3 Reinduktionsphasen mit oder ohne kranielle Strahlentherapie (12 Gys) und eine Erhaltungstherapie bis 24 Monate nach der Diagnose.

Endpunkte:

  • Primärer Endpunkt war die PCR-MRD-Reduktion auf weniger als 5x10-4 am Ende der Phase IB;
  • sekundärer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (Event-Free Survival, EFS).

Behandlungsergebnisse und Nebenwirkungen

  • Insgesamt waren 1097 Patienten am Ende der Induktionsphase IA in der HR und 809 (79,2 %) wurden randomisiert, um während der Konsolidierungsphase IB 4 Dosen Peg-L-Asp zu erhalten (404) oder nicht (405).
  • Der primäre Endpunkt konnte bei 732 Patienten (90,5 %) ermittelt werden.
  • Bei der ITT-Analyse betrug der Anteil der Patienten mit einer PCR-MRD ≥ 5x10-4 am Ende der Konsolidierungsphase IB im experimentellen Arm (EA) gegenüber dem Kontrollarm (CA) 13,9 % gegenüber 17,0 % ohne signifikanten Unterschied (p-Wert=0,25).
  • Es gab mehr toxische Todesfälle während der Konsolidierungsphase IB bei Patienten, die mit Peg-L-Asp behandelt wurden (n=14, 12 davon aufgrund von Infektionen), als bei den Kontrollgruppen (n=1): 7 von ihnen, alle in der EA, traten jedoch vor Beginn der randomisierten Behandlung auf.
  • Die Todesfälle in CR nach Phase IB betrugen 24 vs. 24 in der EA vs. CA (davon 10 vs. 12 nach HSCT in CR1, die bei 87 bzw. 90 Patienten durchgeführt wurde).
  • In der EA- und CA-Studie lag das 5-Jahres-Gesamtüberleben nach ITT bei 70,4 % (2,3) und 75,0 % (2,2) (p-Wert=0,18),
  • die 5-Jahres-Kumulativinzidenz von Todesfällen in CR bei 9,5 % (1,5) gegenüber 5,7 % (1,2) (p-Wert=0,08) und die von Rückfällen bei 17,7 % (1,9) gegenüber 17,2 % (1,9) (p-Wert=0,94).
  • Nicht HSCT-bedingte Todesfälle waren bei 23/28 der EA- und bei 10/13 der CA-Patienten auf Infektionen zurückzuführen.
  • Die 5-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit betrug 81,5% (2,0) bzw. 84,0% (1,9) (p-Wert=0,25).

Die ITT-Analyse zeigte einen sehr bescheidenen Rückgang des Anteils der Patienten mit hoher MRD in der EA und keinen signifikanten Unterschied im EFS zwischen den beiden Armen. Die zusätzliche Verabreichung von intensivem Peg-L-Asp in Phase IB scheint mit einer höheren, wenn auch statistisch nicht signifikanten Sterblichkeit in CR und einer sehr ähnlichen Rückfallhäufigkeit verbunden zu sein. Wichtig für die Studienautoren: In beiden Analysen, sowohl nach ITT als auch nach der verabreichten Behandlung, gab es keinen Hinweis auf einen Vorteil bei der Verringerung der Rückfälle durch die zusätzliche Therapie mit Peg-L-ASP in Phase IB. Für die Autoren bedeutet dies, dass eine frühe Intensivierung der Chemotherapie mit Peg-L-Asp bei Patienten, die als HR definiert sind, das Ergebnis von Kindern mit HR-ALL, die nach dem AIEOP-BFM-Schema behandelt werden, nicht verbessert. Dies wiederum weist darauf hin, dass weitere Verbesserungen mit konventioneller Chemotherapie im Rahmen intensiver Behandlungsprotokolle laut den Autoren schwierig sein könnten.

 

Nicolas Boissel, Francoise Huguet, Thibaut Leguay, et al.

Sichere Strategie trotz einer höheren Inzidenz von Spätrezidiven

In der GRAALL-2005-Studie erhielten alle Patienten eine pädiatrisch inspirierte Chemotherapie, unabhängig von ihrem Alter. Eine Post-hoc-Analyse ergab eine inakzeptable TRM bei Patienten im Alter von 45-59 Jahren (Huguet et al. J Clin Oncol 2018; 36:2514-23).

Eine allogene HSCT wurde in der ersten kompletten Remission (CR) den meisten CR-Patienten angeboten. Das Ansprechen auf die minimale Resterkrankung (MRD) wurde damals für die HSCT-Indikation nicht berücksichtigt.

In der nächsten GRAALL-2014-Studie, die in einer ähnlichen Population durchgeführt wurde, führten die Autoren zwei wesentliche Änderungen in der Behandlungsstrategie ein:

  • Erstens wurde die Intensität der Chemotherapie (Steroide, Anthrazykline und L-Asparaginase) bei Patienten im Alter von 45-59 Jahren reduziert, um eine übermäßige TRM zu verringern.
  • Zweitens wurde die Indikation für eine HSCT modifiziert, indem nur noch das IG/TR-MRD-Ansprechen (MRD ≥10-3 nach der Induktion und/oder MRD ≥10-4 nach der Konsolidierung) und nicht mehr das frühere HR-Basiskriterium zugrunde gelegt wurde.

Im Folgenden vergleichen die Autoren die Ergebnisse der beiden Studien und konzentrieren sich dabei auf die Auswirkungen dieser beiden wichtigen Entwicklungen.

Studienanlage

Insgesamt wurden 743 Patienten, die zwischen 2015 und 2020 in der GRAALL-2014-Studie behandelt wurden, mit den 787 Patienten aus der historischen GRAALL-2005-Studie verglichen, und zwar in Bezug auf:

  • die CR- und Induktionstodesrate,
  • die HSCT-Rate bei CR1,
  • die kumulative Inzidenz von TRM (CITRM) und Rückfall (CIR),
  • das rückfallfreie (RFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Zudem wurden während des GRAALL-2014-Kurses (2017 bzw. 2018) zwei verschachtelte Phase-2-Studien eingeführt, um die Zugabe von Nelarabin und Blinatumomab nach der Remission bei 87 ausgewählten T-ALL- bzw. 94 BCP-ALL-Patienten zu bewerten.

  • Die wichtigsten Patientencharakteristika, einschließlich Alter, Geschlecht, BCP/T-ALL, WBC und historische HR-Basismerkmale, unterschieden sich nicht signifikant zwischen den beiden Studienkohorten, auch wenn ZNS-Erkrankungen bei der Diagnose in der Kohorte von 2014 häufiger auftraten (12 vs. 7%, p= 0,001).

Behandlungsergebnisse

Vergleiche der Ergebnisse sind in Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt.

  • Insgesamt war die Induktionstodesrate in der GRAALL-2014-Studie signifikant niedriger (3 vs. 6%, p= 0,005). Für die Autoren erwartungsgemäss wurde dies nur bei Patienten im Alter von 44-59 Jahren beobachtet (3 vs. 11%, p= 0,001), bei denen die Verringerung der Dosisintensität auch zu einem höheren Bedarf an einer zweiten Induktionstherapie führte (9 vs. 5%, p= 0,05), was schließlich zu einer höheren CR-Rate führte (92 vs. 86%, p= 0,05).
  • Aufgrund der neu eingeführten MRD-basierten Stratifizierung wurde die Rate der Patienten mit HSCT-Indikation deutlich reduziert (30 vs. 65%, p<0,001), insbesondere bei Patienten im Alter von 18-44 Jahren (21 vs. 40%, p<0001).
  • Folglich sank die Rate der in CR1 transplantierten Patienten von 38 auf 23 % (p<0,001).

 

  • Die GRAALL-2014-Strategie führte laut den Autoren auch zu einer signifikanten Verringerung der CITRM (5 vs. 11 % nach 3 Jahren; p<0,001; vgl. Abbildung 1B im Originalabstract) nach Erreichen der CR.
  • Dieser Rückgang war bei Patienten im Alter von 45-59 Jahren stärker ausgeprägt (7 vs. 17 %, p<0,001 im Vergleich zu 4 vs. 8 %, p= 0,02 bei Patienten im Alter von 18-44 Jahren).
  • Dies ging mit einer erhöhten CIR einher (35% vs. 28% nach 3 Jahren; p= 0,01), mit mehr Spätrezidiven, wie in Abbildung 1A im Originalabstract dargestellt.
  • Auch wenn das resultierende RFS in beiden Kohorten ähnlich war (59 vs. 62 % nach 3 Jahren; p= 0,77), war das OS in der GRAALL-2014-Gruppe signifikant länger (71 vs. 64 %; p= 0,002) (vgl. Abbildung 1C im Originalabstract), was für die Autoren wahrscheinlich auf bessere Ergebnisse nach dem Rückfall zurückzuführen ist.
  • Bei der Zensierung der GRAALL-2014-Patienten, die Nelarabin oder Blinatumomab in CR1 erhielten, blieben die Beobachtungen im Wesentlichen unverändert, auch wenn der Unterschied in der CIR noch deutlicher ausfiel.
  • Bei den 211 GRAALL-2014-Patienten, die aufgrund ihres schlechten frühen MRD-Ansprechens für eine HSCT in CR1 in Frage kamen, verlängerte die HSCT das RFS signifikant (HR= 0,46 [95 % CI, 0,27-0,78]; p= 0,004), wenn man einen 3-Monats-RFS-Marker verwendet.

In der GRAALL-2014-Studie konnte durch eine altersangepasste Chemotherapieintensität und eine MRD-bedingte Indikation für eine HSZT die Induktions- und Postremissions-TRM signifikant reduziert werden. Dies führte zu einem verlängerten Überleben, was für die Autoren darauf hindeutet, dass diese Strategie trotz einer höheren Inzidenz von Spätrezidiven sicher war. Neu verfügbare Salvage-Optionen zusammen mit der HSCT in CR2 könnten für die Autoren ebenfalls eine Rolle gespielt haben.

Nicola Goekbuget, Walter Fiedler, Nael Alakel, et al.

Frühe T-ALL: Problematischste Untergruppe

Die GMALL-Studie 08/2013 (NCT02881086) lieferte vielversprechende Gesamtergebnisse (Goekbuget et al, ASH 2021). Hier berichten die Autoren detaillierte und aktualisierte Ergebnisse für erwachsene T-ALL/LBL.

Studienanlage

  • Patienten zwischen 18 und 55 Jahren erhielten eine 2-Phasen-Induktion, bis zu 8 Zyklen PEG-Asparaginase (ASP) mit bis zu 7 Zyklen HDMTX, eine Reinduktion und eine Erhaltungstherapie bis zu 2,5 Jahren (keine bei LBL).
  • Patienten mit Standardrisiko (SR) erhielten 2 Zyklen Nelarabin/Cyclo (1.500 mg/m2 Nela und 200 mg/m2 Cyclo d 1,3,5) als Konsolidierung (C) 3 und 5.
  • Die ZNS-Prophylaxe umfasste i.th. Anwendungen und ZNS-Bestrahlung (24 Gy).
  • Die Risikostratifizierung basierte auf dem Phänotyp und der MRD (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Bei Hochrisikopatienten (frühe/reife T-ALL; thymische T-ALL mit später CR oder MolFail nach C1) war nach C1 eine allogene Stammzelltransplantation (SCT) indiziert.
  • Bei Patienten mit MolFail nach C1 wurde vor der SCT ein Zyklus Nela verabreicht.
  • Patienten mit HR, aber MolCR nach Induktion wurden randomisiert (SCT vs. Standardtherapie; Ergebnisse noch verblindet).
  • Die Beurteilung des Ansprechens umfasste Zytologie, MRD (IG/TCR PCR) und Standardbildgebung für extramedulläre Stellen.
  • Bei PR/CRu wurde nach C1 ein PET-Scan empfohlen.

Behandlungsergebnisse

  • 281 (208 T-ALL; 73 T-LBL) Patienten mit einem Durchschnittsalter von 30 (18-55) Jahren waren auswertbar (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • 46 % der T-ALL-Fälle waren thymisch (CD1a+).
  • Die CR/CRu-Rate betrug 87 % bzw. 74 % bei T-ALL und T-LBL.
  • Die PET-CT wurde bei PR (N=14)/CRu (N=14) durchgeführt; sie war bei 7 (50%) bzw. 12 (86%) negativ.
  • 2/7 Patienten mit PET-positiver PR erlitten einen Rückfall (1 Mediastinum, 1 Knochenmark).
  • PR/CRu in der konventionellen Bildgebung hatten keinen Einfluss auf das Ergebnis.

 

  • MRD-Marker waren bei 34% der frühen T-ALL nicht verfügbar (14%/1% bei reifen/thymischen).
  • Die MolCR-Raten unterschieden sich zwischen den T-ALL-Subtypen ( Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Während der Induktion stieg die Gesamt-MolCR-Rate im Verhältnis zu allen auswertbaren Patienten von 15% (4%/4%/29%) nach Induktion I auf 61% (41%/48%/84%) nach Induktion II und 67% (47%/62%/82%) nach C1;
  • die entsprechenden Zahlen für den frühen/reifen/thymischen Subtyp sind in Klammern angegeben ( Tabelle 1 im Originalabstract).

 

  • 14 Patienten mit MolFail (10 earlyT) hatten Nela nach C1 mit 1 MolCR (2 waren schwach positiv und einer negativ durchflusszytometrisch).
  • 123 Patienten mit SR T-ALL/LBL hatten während der Konsolidierung eine dokumentierte Nela.
  • Die Verträglichkeit von C 3 und 5 war gut (oIII-IV-Toxizitäten ≥=5%: Anämie 7%/3%, Lymphopenie 5%/16%, Thrombopenie 7%/4%, Neutropenie 5%/8%, Leukopenie 15%/20%).
  • Ein Patient entwickelte nach Nela ein Guillain-Barré-Syndrom, das reversibel war.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 28 Monate (mo).

  • Die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) für alle Patienten betrug 78%.
  • Das 3-Jahres-OS der T-ALL lag bei 84% für thymische, 69% für frühe bzw. 61% für reife T-ALL (p=0,008) (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract ).
  • Das Alter hatte bei der thymischen T-ALL keinen Einfluss auf das OS (80%, 83%, 95% und 86% für 18-25, 26-35, 36-45 und 46-55 Jahre; p=>0,05), während bei der frühen T-ALL signifikante Unterschiede beobachtet wurden (92%, 68%, 56% bzw. 27%; p=0,0004).
  • Bei thymischen T-ALL-Patienten wurden signifikante OS-Unterschiede für MolCR (N=69), MolFail (N=2) und MolIMR (N=13) beobachtet (94% vs. 50% bzw. 76% nach 3 Jahren; P=.0006).
  • 78 HR-Patienten erhielten eine SCT in CR1, und bei diesen betrug das OS 68% mit einer CIR und TRM von 26% bzw. 15% nach 3 Jahren.
  • Der MRD-Status nach C1 hatte keinen signifikanten Einfluss auf das OS nach SCT.
  • Insgesamt traten bei der T-ALL 17 Rezidive auf; in 2 Fällen waren extramedulläre Lokalisationen betroffen (ZNS:0).
  • Bei T-LBL traten 5 Rückfälle auf (3 nach Entzug), alle mit extramedullärer Beteiligung (ZNS:0).

Die Ergebnisse unterstreichen laut den Studienautoren, dass die thymische T-ALL (leicht zu erkennen an der CD1a-Expression) einen Subtyp der T-ALL mit geringem Risiko darstellt. Eine hohe MRD-Ansprechrate wurde durch die Erstbehandlung mit einer beeindruckenden Aktivität, insbesondere der Induktion II, erreicht.

Thymische T-ALL-Patienten mit MRD-IMR hatten ein schlechteres OS; die Identifizierung dieser Untergruppe durch empfindliche MRD-Tests ist gemäss den Studienautoren wichtig.

T-LBL-Patienten haben ähnliche Ergebnisse wie T-ALL. Die Nela/Cyclo-Konsolidierung wurde gut vertragen.

Für die Autoren bleibt offen, inwieweit das Präparat zu dem hervorragenden OS beigetragen hat. Die problematischste Untergruppe ist die frühe T-ALL (schätzungsweise 43 % sind ETP) mit schlechterem MRD-Ansprechen auf die Standard-Chemotherapie, schlechtem Ansprechen auf Nela in MolFail und einer relevanten Rückfallrate selbst nach SCT.

Eine weitere biologische Charakterisierung und neue Behandlungsansätze für die frühe T-ALL sind gemäss den Autoren dringend erforderlich, ebenso ist eine zusätzliche MRD-Bestimmung mittels Durchflusszytometrie wichtig, da es bei diesem Subtyp häufig keine klonalen IG/TCR-Rearrangements gibt. MRD-Bestimmungen sollten auch nach SCT regelmäßig durchgeführt werden, um molekulare Rückfälle zu erkennen.

 

Ruth Wangondu, Emily Ashcraft, Kathryn G Roberts, et al.

Prognose von B-ALL kann verbessert werden

Veränderungen in IKZF1, inklusive IKZF1plus haben eine schlechte Prognose bei akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL). Obwohl die Arten und Häufigkeiten von IKZF1-Veränderungen je nach Leukämie-Subtyp variieren, sind die Auswirkungen des IKZF1-Veränderungsstatus und der Leukämie-Subtypen auf das klinische Ergebnis laut den Studienautoren nicht vollständig bekannt. Sie haben das Spektrum der IKZF1-Veränderungen, einschließlich IKZF1plus, IKZF1-Deletionen, der dominanten negativen IKZF1-IK6-Mutation und Sequenzmutationen, und ihre Assoziationen mit dem klinischen Ergebnis im Kontext der genomischen Subtypen der B-ALL untersucht.

Studienanlage

Sie analysierten SNIP 6.0 Microarrays, Whole Genome Sequencing und Whole Exome Sequencing Daten zur Dedektion genetischer Veränderungen in einer Kohorte von 688 pädiatrischen Patienten mit B-ALL in den St. Jude Total Therapy XV und XVI Studien.

Das genetische Profil IKZF1plus wurde durch das Vorhandensein von IKZF1-Deletionen zusammen mit einer oder mehreren der folgenden Veränderungen gekennzeichnet:

  • Deletion in PAX5, CDKN2A oder in beiden CDKN2B-Loci oder CRLF2-Rearrangement in Abwesenheit von Kopienzahlveränderungen in ERG oder DUX4-Rearrangement.

Resultate

  • Veränderungen in IKZF1 wurden bei 11,8 % der Patienten (81 von 688) festgestellt, wobei IKZF1-Deletionen, Sequenzmutationen und gleichzeitige Deletionen und Sequenzmutationen bei 8,1 %, 3,2 % bzw. 0,4 % der Patienten vorlagen.
  • Das IKZF1plus-Profil wurde bei 4,2 % der Patienten festgestellt, während IKZF1-Deletionen nur bei 3,9 % der Patienten nachgewiesen wurden.
  • Von 29 Patienten mit IKZF1plus hatten 51,7 % ungünstige Leukämie-Subtypen (einschließlich Ph und Ph-like-CRLF2), 27,6 % hatten intermediäre Leukämie-Subtypen und 12. 8% hatten günstige Leukämie-Subtypen (DUX4, ETV6-RUNX1 und Hyperdiploid) im Vergleich zu Patienten mit nur IKZF1-Deletionen, nur Sequenzmutationen oder keinen IKZF1-Veränderungen, bei denen die günstigen Subtypen mit 67,4%, 45% bzw. 59,3% angereichert waren (P<0,001).
  • IK6 wurde bei 16 Patienten beobachtet, von denen 11 (68,8 %) das IKZF1plus-Profil aufwiesen.

 

  • Patienten mit IKZF1-Veränderungen sprachen schlechter auf die Induktionstherapie an, wobei eine EOI-MRD ≥ 0,01 % bei 51,7 % der Patienten mit IKZF1plus, 22,2 % der Patienten mit reinen IKZF1-Deletionen und 18,2 % der Patienten mit IKZF1-Sequenzmutationen festgestellt wurde, verglichen mit 12,5 % der Patienten ohne IKZF1-Veränderungen (P < 0,0001).
  • Eine EOI-MRD ≥ 0,01% wurde bei 56,3% der Patienten mit IK6 und 32,6% der Patienten mit Nicht-IK6-Deletionen beobachtet (P<0,0001).

 

  • Patienten mit IKZF1plus hatten das schlechteste ereignisfreie 5-Jahres-Überleben (EFS), das schlechteste Gesamtüberleben (OS) und die schlechteste kumulative Rezidivinzidenz (CIR) von 65,5 ± 8,8%, 82,8 ± 7,0% bzw. 20,7 ± 7,7%.
  • Nur IKZF1-Deletionen waren mit einem EFS von 81,5 ± 7,5 %, einem OS von 88,9 ± 6,1 % und einer CIR von 11,1 ± 6,2 % verbunden.
  • IKZF1-Sequenzmutationen waren mit besseren Ergebnissen verbunden als andere IKZF1-Veränderungen (EFS von 86,1 ± 7,4 %, OS 95,5 ± 4,4 % und CIR 9,1 ± 6,3).
  • Patienten ohne IKZF1-Veränderungen hatten die besten klinischen Ergebnisse mit einem EFS von 92,6 ± 1,1 %, einem OS von 96,3 ± 0,8 % und einer CIR von 5,7 ± 1 % (P<0,001 beim Vergleich aller Gruppen).
  • Im Vergleich zu Patienten mit Nicht-IK6-Deletionen, nur Mutationen oder keinen Deletionen war die IK6-Deletion mit einem erhöhten Rückfallrisiko verbunden, mit einem EFS von 68,8 ± 12 % und einer CIR von 25 ± 11 % (P<0,0001 für EFS und 0,03 für CIR).

 

  • Multivariable Analysen, die Variablen der genomischen Subtypen und des endgültigen Risikostatus einschlossen, zeigten eine unabhängige prognostische Wirkung sowohl von IKZF1plus als auch von IKZF1-Deletionen, wobei die höchste Hazard Ratio (HR) für EFS und CIR mit IKZF1plus assoziiert war (EFS HR 7,77; 95% CI 2,41-25,03; P<0,001 und CIR HR 8,27; 95% CI 3,41-20,05); P<0,001).
  • Nur IKZF1-Deletionen waren mit EFS HR 4,64; 95% CI 1,48 - 14,56; P<0,05 und CIR HR 4,77; 95% CI 1,30 - 17,58; P<0,05) assoziiert.
  • IKZF1-Sequenzmutationen waren nicht mit ungünstigen Ergebnissen verbunden.
  • Ungünstige Subtypen, einschließlich Ph- und Ph-like-CRLF2-Subtypen, hatten einen signifikant ungünstigen prognostischen Effekt.

Die Studienautoren konnten zeigen, dass IKZF1plus- und Nicht-IKZF1plus-IKZF1-Deletionen bei Patienten, die in den Studien Total XV und XVI behandelt wurden, einen ungünstigen, unabhängigen prognostischen Effekt haben. Dies unterstreicht für die Autoren die Bedeutung dieser genetischen Profile bei der Identifizierung von Patienten mit Rückfallrisiko. Schliesslich verbessern die Identifizierung von genomischen Subtypen, die mit IKZF1plus assoziiert sind, und die Einbeziehung von Sequenzanalysen, die das gesamte Spektrum der IKZF1-Veränderungen aufzeigen, die Prognose von B-ALL und identifizieren Untergruppen von Patienten, die weiterhin ein Risiko für schlechte Ergebnisse haben.

 

Nicola Goekbuget, Andreas Viardot, Björn Steffen, et al.

Änderung der Behandlung auf der Grundlage von MolFail, ein vielversprechender Ansatz

Jüngeren Patienten mit ALL können dank einer intensiven pädiatrischen Therapie mit erheblich besseren Therapieergebnisse rechnen. Für ältere Patienten sind die Daten zu diesem Ansatz begrenzt, und selbst die Altersgrenze ist stark umstritten. Die German Multicenter Center Study Group for Adult ALL (GMALL) hat eine klinische Studie (>55 Jahre) durchgeführt (NCT00198978), an die sich eine Registerstudie auf der Grundlage von Standardtherapieempfehlungen mit prospektiver Dokumentation im GMALL-Register (NCT02872987) anschloss.

Studienanlage

Die Strategien wurden im Laufe der Jahre modifiziert:

  • Das Grundgerüst umfasste: Präphase (Dexa, Cyclo), Induktion I (Dexa, VCR, Idarubicin), Induktion II (Cyclo, AraC), ± Post-Induktion PEG-ASP, Konsolidierung (C) Zyklen mit IDMTX (± E. coli ASP), HDAraC (früher: VM26), Reinduktion (VCR, Idarubicin, Cyclo, AraC), ± Rituximab bei CD20+, i.th. Prophylaxe und Erhaltung (6-MP/MTX) (Gruppe 1).
  • Das neueste Protokoll (von 2017) beinhaltete zusätzlich IDMTX/PEG-ASP in der Konsolidierung und empfahl eine MRD-basierte Therapiemodifikation (Blinatumomab bei B-Lin und Nelarabin bei T-Lin) bei molekularem Versagen (MolFail) nach C2 (Gruppe 2).

Baseline

  • 882 Patienten (pts) aus 142 Standorten wurden 2003-2021 eingeschlossen (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract). 5 % der Patienten wurden vorzeitig aus dem Programm genommen und waren daher nicht auswertbar.
  • Das mittlere Alter betrug 68 (56-86) Jahre. 61 % waren älter als 65 Jahre.
  • B-Lin-ALL lag bei 68% vor; 7% der B-Lin-ALL (N=45) hatten ein KMT2A-Rearrangement. 19% bzw. 9% hatten unreife Subtypen, pro-B bzw. frühe T-ALL.
  • 50% hatten mindestens eine Komorbidität nach dem Charlson-Score (ChS); 11% hatten einen Score ≥3; 28% hatten einen BMI≥30 mg/m2.
  • Gruppe 2 hatte im Vergleich zu Gruppe 1 ein signifikant niedrigeres medianes Alter (66 vs. 68 Jahre; p=.001) und einen höheren Anteil an T-ALL (21% vs. 14%; p=.0003).

Behandlungsergebnisse

  • Bei 841 Patienten lag die Heilungsrate nach der Induktion bei 73 %, bei 14 % der Patienten kam es zu einem frühen Tod (ED) und bei 13 % zu einem Therapieversagen.
  • Die ED-Rate war in Gruppe 2 niedriger als in Gruppe 1 (9% vs. 15%; p=.04).
  • Die CR-Raten betrugen 76%, 73% und 63% in drei Altersgruppen (56-65, 66-75, ≥76 Jahre) mit ED-Raten von 9%, 14% bzw. 26% (p<.0001).
  • Die CR-Raten waren signifikant niedriger bei Patienten mit WBC ≥30.000/µl (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Der BMI (≥30 kg/m2) war nicht mit CR/ED assoziiert, aber die ED-Raten korrelierten mit dem ChS, wobei die ED-Rate bei Patienten mit einem ChS ≥3 hoch war (26 %) (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

MRD-Ansprechdaten waren bei 163, 239 und 173 Patienten nach Induktion II, C1 bzw. C2 verfügbar.

  • Die molekularen CR- (MolCR) bzw. MolFail-Raten betrugen 41%/52%, 57%/38% bzw. 64%/30%.
  • Die übrigen Patienten hatten eine intermediäre MRD (MolIMR). Die MolCR-Raten waren nur bei B-Lin ähnlich (43%/58%/64%).

 

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,7 Jahren betrug die Gesamtüberlebensrate (OS) bei 841 Patienten nach 3, 5 bzw. 10 Jahren 36%, 28% bzw. 22%.
  • Die Remissionswahrscheinlichkeit nach 3 Jahren betrug 37%.
  • Die Sterblichkeit bei CR betrug 5 % (3 %, 6 % und 7 % je nach Alter), und 12 % der Patienten wurden aus dem Protokoll genommen.
  • Das OS korrelierte stark mit dem Alter und war bei Patienten über 75 Jahren sehr schlecht (7% nach 3 Jahren; Tabelle 1).
  • Nur 8% (N=51) aller CR-Patienten erhielten in CR1 (N=20 ≥65 Jahre) eine allogene Stammzelltransplantation (SCT), aber die SCT-Rate war in Gruppe 2 höher als in Gruppe 1 (9% vs. 5%).
  • Das 3-Jahres-OS nach SCT in dieser ausgewählten Gruppe (N=51) betrug 56 %.

 

  • Das OS war in Gruppe 2 signifikant besser als in Gruppe 1 (50% vs. 32%; p<0,001) (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Diese Verbesserung trat hauptsächlich in der jüngeren Altersgruppe (56-65 Jahre) auf: 62 % vs. 38 % 3-Jahres-OS in Gruppe 2 vs. Gruppe 1 (p<0,0001), ohne signifikante Verbesserung bei Patienten über 65 Jahren.
  • WBC und ChS≥3 waren mit einem schlechteren OS verbunden (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Das Ansprechen auf die MRD hatte zu allen Zeitpunkten einen signifikanten Einfluss auf das OS.
  • Patienten mit MolCR nach C1 hatten ein 3-Jahres-OS von 80% gegenüber 52% bei MolFail und 62% bei MolIMR (p=.0004).
  • Interessanterweise für die Autoren war das 3-Jahres-OS von 52 MolFail-Patienten in Gruppe 2 tendenziell besser (74 % gegenüber 46 %; p>.05).
  • Die CR-Rate und das OS der MLL-rearrangierten Fälle lag bei 62% bzw. 19%.

Mit diesem altersangepassten, pädiatrischen Schema wurde laut den Studienautoren eine angemessene CR-Rate bis zu 75 Jahren erreicht. Die Änderung der Behandlung auf der Grundlage von MolFail ist für die Autoren ein vielversprechender Ansatz, der bei vielen älteren Patienten Vorteile bringen könnte. Zusammen mit einer intensiveren Konsolidierung einschließlich PEG-ASP trug diese Modifikation wahrscheinlich zu dem verbesserten Ergebnis mit 62 % OS in der jüngsten Kohorte (56-65 Jahre) in Gruppe 2 bei. Bei allen älteren Patienten, aber insbesondere bei denjenigen, die älter als 65-75 Jahre sind oder mehrere Komorbiditäten aufweisen, müssen gemäss den Autoren alternative Protokolle mit zielgerichteten Therapien und einer weiteren schrittweisen Reduzierung der Chemotherapie in klinischen Studien prospektiv untersucht werden. Das Hauptziel bleibt, die ED-Rate zu senken und das MRD-Ansprechen zu verbessern.

 

Yoshihiro Hatta, Atsushi Sato, Akiko Kada, et al.

Hervorragende klinische Ergebnisse bei neu diagnostizierter T-ALL bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen

Die Wirksamkeit des bei pädiatrischen Therapieschemata verwendeten Risikostratifizierungssystems wurde bei der Jugendlichen und jungen Erwachsenen (AYA)  ALL kaum untersucht. Während Nelarabin (NEL) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer T-Zell-ALL (T-ALL) wirksam ist, wurde die Rolle von NEL bei der Primärbehandlung der T-ALL noch nicht ausreichend untersucht.

 

Studienanlage

Die Sicherheit und Wirksamkeit des pädiatrischen Behandlungsschemas, das NEL, eine intensivierte Verabreichung von L-Asparaginase (L-ASP) und eine Risikostratifizierung anhand der messbaren Resterkrankung (MRD) für T-ALL bei AYA einschließt, sollte bewertet werden. Die Japanische Studiengruppe für Pädiatrische Leukämie/Lymphome (JPLSG) und die Japanische Studiengruppe für Leukämie bei Erwachsenen (JALSG) haben die JPLSG ALL-T11/JALSG T-ALL-211-U-Studie als gruppenübergreifende Phase-2-Studie für Patienten mit neu diagnostizierter T-ALL bei AYA durchgeführt.

Die Studienautoren berichten hier über die Ergebnisse für Patienten im Alter von 15-24 Jahren. Die Patienten wurden in drei Gruppen eingeteilt, basierend auf

  • dem Ansprechen auf die Vorphasenbehandlung mit Prednisolon (PSL),
  • dem anfänglichen Status des zentralen Nervensystems (ZNS),
  • dem hämatologischen Ansprechen nach der Induktionstherapie, definiert als Zeitpunkt 1 (TP1), und
  • dem MRD-Status mittels Polymerase-Kettenreaktion nach der frühen Intensivierungstherapie, definiert als Zeitpunkt 2 (TP2).

 

  • Patienten mit gutem Ansprechen auf PSL (d. h. <1,0x109/L Blastenzahl im peripheren Blut nach der Präphase), ohne ZNS-Beteiligung, kompletter Remission (CR) zu TP1 und MRD <10-3 zu TP2 wurden der Standardrisikogruppe (SR) zugeordnet.
  • Wenn die Patienten bei TP1 keine CR oder bei TP2 eine MRD ≥10-3 aufwiesen, wurden sie unabhängig vom Ansprechen auf die PSL und dem ZNS-Status der Gruppe mit sehr hohem Risiko (VHR) zugewiesen.
  • Patienten, die weder die SR- noch die VHR-Kriterien erfüllten, wurden der Hochrisikogruppe (HR) zugewiesen.
  • Wenn die MRD-Bewertung bei TP2 nicht anwendbar war, wurden die Patienten als Patienten mit einer MRD <10-3

Das Behandlungsschema basierte auf dem Berlin-Frankfurt-Münster-Protokoll, wobei für die HR- und VHR-Gruppen eine Intensivierung und Erhaltungstherapie mit NEL (650mg/m2 x 5 Tage) vorgesehen war. Außerdem wurde die Gesamtdosis von L-ASP je nach Risikostatus auf 210.000-420.000 U/m2 erhöht. Die Anwendung einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) wurde auf die Patienten der VHR-Gruppe beschränkt.

Die Autoren analysierten 62 Patienten (21 Frauen und 41 Männer). Das mediane Alter der Patienten und die absolute Ausgangszahl der weißen Blutkörperchen betrugen 17 Jahre (Bereich 15-24) bzw. 32,2 x 109/L (Bereich 0,8-506,3).

Behandlungsergebnisse

  • Bei 56 Patienten (90,3 %) wurde nach den Induktions- und frühen Intensivierungstherapien eine CR oder CR in Suppression erreicht. Davon war die MRD bei TP2 bei 42 Patienten auswertbar.
  • Neununddreißig Patienten (70,0 %) erreichten eine MRD <10-3, während bei drei (5,4 %) eine MRD ≥10-3 festgestellt wurde.
  • Folglich wurden 26, 18 und 10 Patienten in SR-, HR- und VHR-Gruppen eingeteilt.
  • Acht Patienten schieden vor der Risikoklassifizierung aus dem Protokoll aus.
  • Bei neun Patienten der VHR-Gruppe wurde eine allogene HSCT in CR1 durchgeführt.
  • Insgesamt betrugen das ereignisfreie 3-Jahres-Überleben (EFS) und das Gesamtüberleben (OS) 88,6 % (95 % Konfidenzintervall [CI]: 77,5-94,4) bzw. 93,4 % (95 % CI: 83,4-97,5) (vgl. Abb.im Originalabstract).
  • Die 3-Jahres-Überlebensrate in den SR-, HR- und VHR-Gruppen betrug 96,2 % (95 % CI: 75,7-99,5), 88,9 % (95 % CI: 62,4-97,1) bzw. 90,0 % (95 % CI: 47,3-98,5).
  • Die kumulative 3-Jahres-Inzidenz von Rückfällen betrug 5,3 %.

Verträglichkeit

  • Die häufigste nicht-hämatologische schwerwiegende Nebenwirkung vom Grad ≥3 war Hypofibrinogenämie (19 %), gefolgt von erhöhter Amylase (15 %) und Hypertriglyceridämie (8 %).
  • Bei 19 % der Patienten wurde die L-ASP-Dosis aufgrund von unerwünschten Ereignissen reduziert.
  • Eine NEL-induzierte Neuropathie des Grades ≥3 wurde bei 7% der Patienten beobachtet, die NEL erhielten.
  • Bei einem Patienten kam es aufgrund einer Magenperforation während der Induktionstherapie zu einer Nicht-Rezidiv-Mortalität.

Die ALL-T11/T-ALL-211-U-Chemotherapie mit NEL und verstärkter Verabreichung von L-ASP führte laut den Studienautoren zu hervorragenden klinischen Ergebnissen bei neu diagnostizierter T-ALL bei AYA. Das Risikostratifizierungssystem der pädiatrischen Therapie war auch bei AYA-Patienten wirksam. Die optimale Dosis von L-ASP sollte gemäss den Autoren zwecks Verminderung schwerer Toxizitäten weiter erforscht werden.

Therapies, Excluding Transplantation and Cellular Immunotherapies - Clinical Trials

ASH denotes this abstract as clinically relevant:

Nicolas Boissel, Francoise Huguet, Thibaut Leguay, et al.

Blinatumomab in der Konsolidierung für HR Ph-negative BCP-ALL-Patienten aufgrund der deutlichen Verringerung des Rückfallrisikos von Vorteil

Bei ALL mit ungünstiger Biologie und/oder hoher MRD) besteht laut den Studienautoren ein hohes Rückfallrisiko. Auf der Grundlage der GRAALL-2005/B-Analyse (Beldjord K et al., Blood 2014) wurden Ph-negative BCP-ALL-Patienten, die in die GRAALL-2014/B-Studie aufgenommen wurden, als Hochrisikopatienten (HR) eingestuft, wenn sie

  • ein KMT2A-Rearrangement (KMT2A-r),
  • eine intragenische IKZF1-Deletion (IKZF1del)
  • und/oder eine IG/TR-MRD1 ≥ 10-4 nach der Induktion aufwiesen (einschließlich der Notwendigkeit einer Salvage-Kur, um eine erste komplette Remission [CR] zu erreichen).

In der verschachtelten Phase-2-Substudie QUEST (initiiert durch eine Änderung während des GRAALL-2014/B-Kurses) wurde diesen Patienten angeboten, Blinatumomab während der Konsolidierung und Erhaltung oder als Überbrückung bis zur allogenen HSCT zu erhalten. Die vorliegende Arbeit vergleicht die Ergebnisse dieser Patienten mit denen ähnlicher Patienten, die in der gleichen GRAALL-2014/B-Studie behandelt wurden, aber kein Blinatumomab in der Erstlinie erhielten.

Studienanlage

  • In GRAALL-2014/B wuren 489 Patienten mit Ph-negativer BCP-ALL aufgenommen. Davon zeigten 266 die oben definierten HR-Merkmale.
  • Die QUEST-Studienänderung erfolgte im Oktober 2018. Für QUEST wurden HR-Patientenaufgenommen, die zu Studienbeginn keine ZNS-Beteiligung hatten und in Woche 12 mit der Konsolidierung 2 in kontinuierlicher CR begannen.
  • Blinatumomab wurde als Überbrückung bis zur Transplantation für Patienten mit MRD1 ≥ 10-3 und/oder mit MRD2 ≥ 10-4 nach Konsolidierung 1 mit einem verfügbaren gematchten Geschwisterspender oder unverwandten Spender (10/10 oder 9/10) gegeben.
  • Die übrigen Patienten erhielten bis zu 5 Zyklen Blinatumomab während der Konsolidierungs- und Erhaltungsphase.
  • Insgesamt 95 Patienten, darunter 94 auswertbare Patienten, wurden in QUEST eingeschlossen.
  • Insgesamt 104 Kontrollpatienten, die in der GRAALL-2014/B behandelt wurden, erfüllten die QUEST-Zulassungskriterien, wurden aber nicht in diese Teilstudie eingeschlossen, entweder vor der QUEST-Aktivierung (n=92), während der Aufnahme (n=6) oder nach Abschluss der Aufnahme (n=6).
  • Die QUEST-Kohorte (n=93) wurde mit der Kontrollkohorte (n=104) hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (DFS, primärer Endpunkt), der MRD-Entwicklung, des Rückfalls und des Gesamtüberlebens (OS) verglichen.

Baseline

  • Die Patienten der QUEST- und der Kontrollkohorte wiesen ähnliche Ausgangscharakteristika auf (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract). Insbesondere gab es keine Unterschiede in Bezug auf die HR-Merkmale, einschließlich der KMT2A-r- und IKZF1del-Raten.
  • Wie im Protokoll vorgesehen, befanden sich alle Patienten in CR, wobei kein Unterschied hinsichtlich der Notwendigkeit einer zweiten Induktion zur Erreichung von CR bestand.

Behandlungsresultate

  • Beide Kohorten wiesen vergleichbare MRD1- und MRD2-Werte auf.
  • Die in die QUEST-Studie eingeschlossenen Patienten erreichten niedrigere MRD3-Werte (Post-Konsolidierung 2).
  • Von den Patienten mit MRD2 ≥ 10-4 wurde eine nicht nachweisbare MRD bei MRD3 bei 23/41 (56 %) nach Blinatumomab gegenüber 4/29 (14 %) nach alleiniger Chemotherapie erreicht (p<0,001).
  • Die HSCT-Rate bei der ersten CR unterschied sich statistisch nicht zwischen den beiden Kohorten.
  • QUEST-Patienten, die Blinatumomab erhielten, hatten eine niedrigere kumulative Inzidenz von Rückfällen (CIR; SHR 0,48, 95 % CI [0,28-0,83]; p=0,009) und ein längeres krankheitsfreies Überleben (DFS; HR 0,59, 95 % CI [ 0,37-0,96]; p=0,03), wobei kein Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS; HR 0,67, 95 % CI [0,36-1,25], p=0,21) bestand (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract sowie Abbildung 1).
  • Diese Unterschiede beobachteten die Autoren auch, wenn man die Patienten zum Zeitpunkt der allo-HSCT zensierte oder aus der Kontrollgruppe die Patienten ausschloss, die während des Zulassungszeitraums nicht in die QUEST-Studie aufgenommen wurden.

Mit den Einschränkungen einer nicht kontrollierten Studie, aber bei Patienten, die alle in dieselbe prospektive GRAALL-2014/B-Studie aufgenommen wurden, deutet die Beobachtung der Autoren darauf hin, dass Blinatumomab in der Konsolidierung für HR Ph-negative BCP-ALL-Patienten aufgrund der deutlichen Verringerung des Rückfallrisikos von Vorteil ist.

 

ASH denotes this abstract as clinically relevant:

Matthias Stelljes, Nael Alakel, Ralph Wäsch, et al.

Drei Zyklen InO als Induktionstherapie mit sehr hoher Remissionsrate

Der Einsatz neuartiger antikörperbasierter Therapien in der ALL-Erstlinien-Induktionstherapie birgt laut den Autoren das Potenzial, die Ansprechraten und die Überlebensrate deutlich zu erhöhen und gleichzeitig die Toxizität der Behandlung zu verringern.

Studienanlage

  • In der offenen Phase-II-Studie (NCT03460522) der Deutschen Multizentrischen Studiengruppe für Akute Lymphoblastische Leukämie bei Erwachsenen wurde an 13 Zentren durchgeführt. Teilnahmeberechtigt waren Patienten im Alter von >55 Jahren mit neu diagnostizierter Ph/BCR-ABL-negativer B-Vorläufer-ALL (mindestens CD20-Positivität der leukämischen Blasten).
  • Der erste Induktionszyklus bestand aus InO 0,8mg/m2 an Tag 1 und 0,5mg/m2 an Tag 8 und 15 zusammen mit Dexamethason 10 mg/m2(Tag 7-8, Tag 14-17) und einer intrathekalen Injektion (i.th.) von Methotrexat (MTX), Cytarabin (AraC) und Dexamethason (Dex).
  • Der zweite und dritte Induktionszyklus bestand aus InO 0,5mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 plus i.th. MTX/AraC/Dex.
  • Patienten, die eine komplette Remission (CR) erreichten, erhielten 5 konventionelle Konsolidierungstherapien (3 x ID-MTX/Asparaginase; 2 x ID-AraC) und eine Reinduktionstherapie (Idarubicin/AraC/Cyclophosphamid/Dex) in Kombination mit Rituximab (für CD20+ ALL), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 6-MP/MTX.

Primärer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS) bei einer Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten, definiert als eines der folgenden Ereignisse: Fortbestehen von Blasten im Knochenmark nach 2 Zyklen InO, Rückfall oder Tod.

Eine Ereignisrate von ≤40 % bei der 12-monatigem FU wurde als sehr vielversprechend für die weitere Prüfung der experimentellen Behandlung angesehen.

Baseline

  • Bei Diagnosestellung lag das mediane Alter bei 64 Jahren (Spanne 56-80 Jahre, 20 Patienten ≥65 Jahre und 12 Patienten ≥70 Jahre), die mediane Blastenzahl im Knochenmark bei 80 % und die mediane CD22-Expression auf leukämischen Blasten bei 69 % (Spanne 21-99).
  • Bei 38 Patienten wurde eine Common- und bei 5 Patienten eine Pro-B ALL diagnostiziert.

Behandlungsresultate

  • 42/43 Patienten schlossen alle 3 Zyklen der Induktionstherapie ab.
  • Alle 43 Patienten erreichten eine komplette Remission (CR/CRi), hauptsächlich nach der ersten Induktion. Die Zeit von der 2. zur 3. Induktion und von der 3. Induktion zur 1. Konsolidierungstherapie betrug 21 Tage, 28 Tage bzw. 30 Tage.
  • Die Ergebnisse der minimalen Resterkrankung (MRD), gemessen mittels quantitativer Echtzeit-PCR, liegen für alle 43 Patienten vor, wobei 23/43 (53 %) und 31/42 (74 %) Patienten nach der zweiten bzw. dritten Induktionstherapie MRD-negativ waren.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 697 Tagen beträgt die Wahrscheinlichkeit des Überlebens nach 1 und 2 Jahren 91% (95% C.I. 82-99%) bzw. 81% (95% C.I. 69-94%).
  • Kein Patient starb innerhalb der ersten 6 Monate nach Beginn der Induktionstherapie.
  • Innerhalb des ersten Jahres nach Studieneinschluss traten 5 Ereignisse auf, davon 3 Todesfälle bei CR und 2 bei rezidivierender ALL, was einer Ereignisrate von 12 % und einer Wahrscheinlichkeit des Überlebens nach einem Jahr (primärer Endpunkt der Studie) von 88 % (95 % KI 79-98) entspricht.
  • Das Überleben nach 2 Jahren lag bei 73 % (95 % KI 59-88).
  • Bislang wurden 7 Patienten mit fortbestehender/wiederauftretender MRD (2 Patienten) oder Rückfall (5 Patienten) mit Blinatumomab behandelt.
  • 9 Patienten erhielten eine aSCT (4 Patienten in CR1 und 5 Patienten >CR1), 6 dieser Patienten leben in CR.
  • Klassische Faktoren, die mit einem schlechteren Überleben assoziiert sein können, wie Alter, Diagnose einer Pro-B-ALL, Krankheitslast zum Zeitpunkt der Diagnose, Komorbidität oder keine MRD-negative CR nach Induktionstherapie, hatten keinen signifikanten Einfluss auf das OS oder EFS.

Verträglichkeit

  • UE während der Induktionszyklen 1, 2 und 3: am häufigsten UE ≥CTC-Grad 3: Leukozytopenie (in 74 %, 19 % bzw. 2 % aller Fälle), Anämie (37 %, 5 %, 0 %), Thrombozytopenie (49 %, 7 %, 2 %) und Erhöhung der Leberenzyme (14 %, 5 %, 0 %).
  • Bei einem Patienten wurde der Verdacht auf eine Venenverschlusskrankheit gemeldet (nach der 2. Induktionstherapie).

Drei Zyklen InO als Induktionstherapie zur Behandlung älterer Patienten mit de novo akuter B-lymphoblastischer Leukämie führten laut den Autoren zu einer sehr hohen Remissionsrate. Da in der Studie der primäre Endpunkt erreicht wurde, könnten diese vielversprechenden Studienergebnisse ein Grund dafür sein, die InO-Induktionstherapie in künftige Behandlungsempfehlungen aufzunehmen. Idealerweise sollte diese neuartige Induktionstherapie nach Empfehlung der Autoren in prospektiven randomisierten Studien evaluiert werden.

 

ASH denotes this abstract as clinically relevant:

Nicholas Short, Hagop Kantarjian,  Nitin Jain, et al.

Ponatinib und Blinatumomab bei neu diagnostizierter Ph+ ALL sicher und wirksam mit hohen Raten von CMR- und NGS-MRD-Negativität

Die Kombination von Ponatinib und Blinatumomab könnte laut den Autoren eine wirksame chemotherapiefreie Strategie für Patienten mit Ph+ ALL darstellen und die Notwendigkeit einer allogenen SCT in der ersten Remission verringern.

Studienanlage

  • Für diese Phase-II-Studie kamen Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit neu diagnostizierter Ph+ ALL in Frage.
  • Patienten, die zuvor 1-2 Zyklen Chemotherapie mit oder ohne BCR::ABL1-TKI erhalten hatten, konnten noch aufgenommen werden.
  • Die Patienten mussten einen Leistungsstatus von ≤2, einen Gesamtbilirubinwert von ≤2x der oberen Normgrenze (ULN) sowie ALT und AST von ≤3x der ULN aufweisen.
  • Patienten mit unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen oder klinisch bedeutsamen Komorbiditäten des Zentralnervensystems (ZNS) (außer bei ZNS-Leukämie) wurden ausgeschlossen.

Therapie

  • Die Patienten erhielten bis zu 5 Zyklen Blinatumomab als Dauerinfusion in Standarddosen.
  • Ponatinib wurde in Zyklus 1 mit 30 mg täglich begonnen und auf 15 mg täglich reduziert, sobald eine CMR erreicht war.
  • Nach 5 Blinatumomab-Zyklen wurde Ponatinib für mindestens 5 Jahre fortgesetzt.
  • Zwölf Dosen einer prophylaktischen IT-Chemotherapie mit abwechselnd Cytarabin und Methotrexat wurden verabreicht.

Der primäre Endpunkt war die Rate des vollständigen molekularen Ansprechens (CMR). Sekundäre Endpunkte waren Ansprechraten, Sicherheitsmaßnahmen, ereignisfreies Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS).

Baseline

Zwischen 6/2018 und 5/2022 wurden 40 Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL in die Studie aufgenommen.

Die Ausgangscharakteristika sind in Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt.

  • Das mediane Alter betrug 57 Jahre (Bereich 20-83 Jahre); 30 Patienten (75 %) hatten das p190-Fusionsprotein.
  • Die mediane CD19-Expression lag bei 99,8 % (Spanne 74,9-100 %).
  • 12 Patienten befanden sich zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie in CR (2 davon befanden sich in CMR und waren nur für Rückfälle und Überlebensdaten auswertbar).

Behandlungsergebnisse

  • Von den 28 Patienten, die hinsichtlich des hämatologischen Ansprechens auswertbar waren, erreichten 27 (96 %) eine CR oder CRi, wobei 26 Patienten (93 %) eine CR erreichten.
  • Ein Patient starb am 18. Tag an einer intrakraniellen Blutung im Zusammenhang mit einer zytoreduktiven Chemotherapie, die vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt wurde.
  • Alle hämatologischen Reaktionen traten nach 1 Zyklus auf.
  • Von den 38 Patienten, die für eine CMR ausgewertet werden konnten, erreichten 26 Patienten (68 %) eine CMR nach Zyklus 1, und 33 Patienten (87 %) erreichten eine CMR zu einem beliebigen Zeitpunkt.
  • Molekulare Reaktionen traten rasch auf, und nach nur 2 Wochen Therapie hatten 15 von 20 getesteten Patienten (75%) eine CMR im peripheren Blut erreicht.
  • Zweiundzwanzig von 25 getesteten Patienten (88 %) wurden durch einen NGS-Assay mit einer Sensitivität von 1x10-6 (clonoSEQ-Assay von Adaptive Biotechnologies Co.) ebenfalls MRD-negativ.
  • Bei drei dieser Patienten, die mittels NGS MRD-negativ waren, waren gleichzeitig mittels PCR geringe BCR::ABL1-Transkripte nachweisbar (zwischen 0,01 % und 0,05 %).
  • Kein Patient war PCR-negativ für BCR::ABL1, aber NGS-positiv.

mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen: 5 (1-5):

  • Von den 39 Patienten, die mindestens einen vollständigen Zyklus von Ponatinib-Blinatumomab erhielten, verstarb ein Patient in CR aufgrund eines hypovolämischen Schocks nach einer Herzkatheterisierung, und die anderen 38 Patienten befinden sich in anhaltender hämatologischer Remission.
  • Nur ein Patient unterzog sich in der ersten Remission einer SZT; dieser Patient wurde aufgrund von anhaltend nachweisbaren BCR::ABL1-Transkripten von 0,01%-0,05% transplantiert.

Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 15 Monate (Bereich 2-49 Monate):

  • Die geschätzte 2-Jahres-Überlebensrate und das OS liegen beide bei 95 % (95 % Konfidenzintervall, 80-99 %) (Abbildung 1).
  • Es wurden keine Rezidive und keine leukämiebedingten Todesfälle beobachtet.
  • Bei den 37 Patienten in anhaltender Remission ohne SCT beträgt die mediane Dauer des Ansprechens 14 Monate (Spanne 1-44 Monate).

Verträglichkeit

  • Die Behandlung war gut verträglich, und die meisten Toxizitäten waren vom Grad 1-2 und entsprachen den bekannten Toxizitäten der beiden Wirkstoffe.
  • Es traten keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 4-5 auf.
  • Bei 2 Patienten wurde die Behandlung mit Ponatinib aufgrund von möglicherweise damit zusammenhängenden unerwünschten Ereignissen abgebrochen (CVA und Koronarstenose bei jeweils einem Patienten).

Die gleichzeitige Anwendung des chemotherapiefreien Regimes mit Ponatinib und Blinatumomab ist bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL laut den Autoren sicher und wirksam und führt zu hohen Raten von CMR- und NGS-MRD-Negativität. Es wurde ein ermutigendes Überleben beobachtet, ohne dass eine SZT erforderlich war.

 

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High Dose Methotrexate Does Not Reduce the Risk of CNS Relapse in Children and Young Adults with Acute Lymphoblastic Leukaemia and Lymphoblastic Lymphoma. Results of the Randomised Phase III Study UKALL 2011 (EMBARGOED until Saturday, December 10, 2022: 2:00 PM)

Amy A. Kirkwood, Nicholas Goulden, John Moppett, et al.

Zusammenfassung folgt

 

ASH denotes this abstract as clinically relevant:

Rob Pieters, Hester A. De Groot-Kruseman, Femke Verwer, et al.

Intensivierte Therapie der IKZF1-deletierten ALL erfolgreich

Aus diversen Gründen intensivierten die Autoren die Therapie der IKZF1-deletierten ALL, indem sie die Therapie von 2 auf 3 Jahre verlängerten, mit einem zusätzlichen Jahr Erhaltungstherapie mit intermittierendem 6-Mercaptopurin und Methotrexat. Darüber hinaus reduzierten sie die Therapie bei Kindern mit Down-Syndrom durch vollständiges Weglassen von Anthrazyklinen, bei ETV6::RUNX1 ALL durch Streichung von Anthrazyklinen bei der Intensivierung und bei PPR durch Umstellung von HR auf MR.

Studienanlage

  • 819 konsekutive Patienten im Alter von 1-18 Jahren mit ALL wurden in die ALL11 aufgenommen und wie in ALL10 nach MRD stratifiziert. Die Ergebnisse wurden mit der historischen Kontrollgruppe ALL10 verglichen.

Therapieergebnisse

  • Der prozentuale Fünfjahresanteil des Gesamtüberlebens (OS), des ereignisfreien Überlebens (EFS), des kumulativen Rückfallrisikos (CIR) und des Todes in kompletter Remission betrug bei ALL11 94,2 (SE 0,9 %), 89,0 (1,2), 8,2 (1,1) und 2,3 (0,6) gegenüber 91,8 (1,0), 87,1 (1,2), 8,4 (1,0) und 2,9 (0,6) bei ALL10.
  • Die Fünf-Jahres-Prozentsätze des OS für SR- (23,6 % aller Patienten), MR- (70,4 %) und HR-Patienten (6,0 %) betrugen 97,5 (SE 1,3 %), 96,4 (0,8) bzw. 71,1 (7,0).
  • Eine verlängerte Erhaltungstherapie für IKZF1-deletierte MR-Patienten reduzierte die 5-Jahres-CIR signifikant um das 2,2-fache von 23,4% auf 10,8% (p = 0,028) und verbesserte das EFS von 72,3% auf 87,1% (p = 0,019).
  • Die Verwendung einer Landmark-Analyse nach 2 Jahren zur Korrektur von Ereignissen, die vor dem dritten Jahr auftraten, zeigte eine signifikante 2,9-fache Verringerung der 5-Jahres-CIR von 25,6% auf 8,8% (p < 0,01) und eine Verbesserung des EFS von 74,4% auf 91,2% (p < 0,01).
  • Das Weglassen von Anthrazyklinen bei der Intensivierung führte nicht zu einer Verschlechterung der Ergebnisse von ETV6::RUNX1 (5-Jahres-EFS 98,3%; OS 99,4%).
  • Der vollständige Verzicht auf Anthrazykline in der Therapie von Kindern mit Down-Syndrom war mit einem 5-Jahres-OS, EFS und CIR von 87,0, 87,0 bzw. 0,0% erfolgreich.
  • Die Therapiereduktion bei PPR-Patienten war ebenfalls erfolgreich, wie das 5-Jahres-EFS (81,1% bei ALL11MR gegenüber 73,8% bei ALL10HR) und das OS (94,9% gegenüber 81,0%) zeigen.

Am wichtigsten ist für die Autoren, dass Kinder mit IKZF1-deletierter ALL von einem dritten Jahr Erhaltungstherapie profitieren. Dies legt eine entsprechende Änderung der Therapie für diese Patientenklasse nahe. Bei Patienten mit ETV6::RUNX1, Down-Syndrom und PPR wurde die Chemotherapie erfolgreich reduziert.

 

 

Nitin Jain, Elias Jabbour, Ibrahim Aldoss, et al.

ADCT-602 wurde als Einzelwirkstoff gut vertragen und zeigt klinische Aktivität

In präklinischen Studien zeigte ADCT-602 eine starke Anti-Tumor-Aktivität in Mausmodellen von B-Zell-Malignomen. Die Autoren stellen hier die Ergebnisse einer laufenden Phase 1/2-Studie vor, in der ADCT-602 bei Patienten mit R/R B-ALL untersucht wird (NCT03698552).

Studienanlage

  • Das primäre Ziel der Phase 1 ist die Bewertung der Sicherheit und die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD) und der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von ADCT-602.
  • Das primäre Ziel der Phase 2 ist die Bewertung der Wirksamkeit (CR/CRi-Rate).
  • Teilnahmeberechtigte Patienten müssen ≥18 Jahre alt sein und an R/R B-ALL mit Knochenmarksblasten ≥5% leiden.
  • CD22 muss in ≥20% der Blasten exprimiert werden.
  • Die Patienten müssen eine adäquate Organfunktion aufweisen (Kreatinin ≤1,5 mg/dL; ALT und AST ≤2 mal die obere Grenze der Norm (ULN), ≤5 mal die ULN, wenn Leber oder Knochen betroffen sind; Gesamtbilirubin ≤1,5 mal die ULN; LVEF ≥45%).
  • In Phase 1 wurde ein 3+3-Dosis-Eskalations-Design verwendet. ADCT-602 wurde zunächst einmal alle 3 Wochen intravenös verabreicht; auf der Grundlage der PK-Daten wurde das Verabreichungsschema später auf wöchentliche Infusionen geändert.

Baseline

  • Das mediane Alter betrug 39 Jahre (Bereich, 21-82) und die Patienten hatten im Median 5 (Bereich, 2-9) vorherige Therapien erhalten [Inotuzumab Ozogamicin 12/21 (57%); Blinatumomab 18/21 (86%); Venetoclax 12/21 (57%)].
  • Insgesamt 8/21 (38%) hatten zuvor ein CD19 CAR-T erhalten, darunter 1 Patient, der sowohl CD19 als auch CD22 CAR-T erhielt.
  • Zehn (10/21, 48%) Patienten hatten eine vorherige allo-SCT, darunter 3 Patienten mit 2 vorherigen allo-SCTs.
  • Der Medianwert der Blasten im Knochenmark vor der Behandlung lag bei 70 % (Bereich 16-96). Die mediane CD22-Expression auf Blasten betrug 97% (Spanne 33,6-100).

Es wurden 21 Patienten (11 Frauen, 10 Männer) mit R/R B-ALL eingeschlossen und mit ADCT-602 behandelt.

  • Insgesamt wurden 11 Patienten nach dem 3-Wochen-Schema behandelt [30µg/kg, n=3; 60µg/kg, n=4; 90µg/kg, n=4].
  • Da die PK-Daten auf eine schnelle Clearance des Antikörpers hindeuteten, wurde die Studie geändert, um eine wöchentliche Verabreichung zu ermöglichen.
  • Insgesamt wurden 10 Patienten mit der wöchentlichen Dosis behandelt [30µg/kg, n=3; 40µg/kg, n=4; 50µg/kg, n=3].
  • Bei einem Patienten (30µg/kg wöchentliche Dosis) trat eine Thrombozytopenie des Grades 4 auf, die möglicherweise mit ADCT-602 zusammenhing.
  • Bei einem Patienten (50 µg/kg wöchentliche Dosis) trat als DLT eine verlängerte Myelosuppression auf (Entfernung von Knochenmarksblasten ohne Erholung des Blutbildes). Kein Patient hatte VOD.

Bemerkenswert ist, dass alle 3 Patienten, die mit der wöchentlichen Dosis von 50 µg/kg behandelt wurden (eine Dosis, die erwartungsgemäß nahe an der RP2D liegt), Anzeichen für eine Anti-Tumor-Aktivität aufwiesen (2 Patienten erreichten eine MRD-negative CR; ein Patient hatte eine Knochenmarksblasten-Clearance).

  • Der erste Patient in dieser Dosisstufe war ein 26-jähriger Patient mit R/R B-ALL mit PAX5-JAK2-Fusion mit 5 vorangegangenen Therapien, einschließlich 2 CD19 CAR-T und einer allo-SCT, der eine MRD-negative CR erreichte und eine laufende Therapie in Zyklus 5 erhält.
  • Der zweite Patient in dieser Dosisstufe war ein 66-jähriger Patient mit TP53- und KRAS-mutierter B-ALL mit zwei vorangegangenen Therapien, darunter ein modifiziertes BFM-Schema und Blinatumomab, der eine MRD-negative CR erreichte und in Zyklus 4 weiterbehandelt wird.
  • Der dritte Patient in dieser Dosisstufe war ein 21-jähriger Patient mit TP53- und KRAS-mutierter B-ALL mit vier vorangegangenen Therapien, darunter Inotuzumab und ein CD19 CAR-T, der eine morphologische Blastenfreiheit ohne Erholung des Blutbildes erreichte.
  • Zwei weitere Patienten, die mit niedrigeren Dosen behandelt wurden (je einer mit 30 µg/kg in der dritten Woche und 30 µg/kg wöchentlich), erreichten eine MRD-negative CR. Bei allen Patienten, die auf die Therapie ansprachen, wurde mittels Durchflusszytometrie bei >97% der Blasten eine CD22-Expression festgestellt.

ADCT-602 wurde als Einzelwirkstoff gut vertragen, wobei bei einem Patienten eine DLT bei der wöchentlichen Dosis von 50 µg/kg festgestellt wurde. Bemerkenswert für die Autoren ist, dass alle 3 Patienten, die mit dieser Dosis behandelt wurden, klinische Aktivität zeigten, wobei 2/3 der Patienten eine MRD-negative CR erreichten. Aufgrund eines Patienten mit DLT in dieser Dosisstufe wird diese Kohorte erweitert, um 3 weitere Patienten zu behandeln. Für diese Studie werden weiterhin Patienten aufgenommen, und aktualisierte Daten werden auf der ASH-Tagung vorgestellt.

Biomarkers, Molecular Markers and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis - B-lineage ALL - Molecular Characterization and Targeted Therapies

Yizhen Li, Takaya Moriyama, Satoshi Yoshimura, et al.

Die Studie hat laut den Autoren die kritische Rolle der CD58-vermittelten Interaktion zwischen B-ALL und T-Zellen für die Blinatumomab-Empfindlichkeit bei dieser Art von Leukämie identifiziert, was auf potenzielle Strategien für die genomisch gesteuerte Individualisierung der Blinatumomab-Behandlung hinweist.

 

 

Xinjian Yu, Pan Li, Heyuan Feng, et al.

Die Studie zeigt, dass das CD58-Antigen in der Mehrheit (83,2 %) der r/r B-ALL-Zellen exprimiert wurde, ohne dass sie einer CAR-T-Behandlung ausgesetzt waren, und dass es immer noch auf den Lymphoblasten der meisten Patienten (>80 %) exprimiert wurde, die nach einer CAR-T-Behandlung gescheitert waren oder einen Rückfall erlitten hatten. So könnte das CD58-Antigen laut den Autoren als leukämischer Marker zur Identifizierung von Tumorzellen bei r/r B-ALL-Patienten dienen, die Multiline-Therapien einschließlich allo-HCT und CAR-T erhalten haben. Schliesslich erreichten CD58-negative Patienten eine ähnlich hohe Heilungsrate wie CD58-positive Patienten nach CD19-CAR-T
 

 

 

Xiaotu Ma, Lingyun Ji, Yanling Liu, et al.

Insgesamt schlagen die Autoren OSE-127 als neues potenzielles Immuntherapeutikum für die Behandlung von BCP-ALL und T-ALL vor, insbesondere bei r/r-Erkrankungen und in Kombination mit Chemotherapie. Aufgrund seiner dualen Wirkungsweise, die eine ADCP-Induktion und eine Blockade des IL7R-Signalwegs umfasst, könnte OSE-127 bei CD127+ ALL mit und ohne Veränderungen des IL7R-Signalwegs laut den Autoren wirksam sein.

 

Caner Saygin, Jacob Stauber, Ibrahim Aldoss, et al.

Die Studie der Autoren untersucht die größte Kohorte von Proben rezidivierter ALL im Kindesalter mittels NGS, identifiziert neue Resistenzmarker für den ETV6::RUNX-Subtyp und deckt neue Assoziationen zwischen Resistenzfaktoren und Subtypen auf. Diese Erkenntnisse können laut den Autoren die künftige klinische Behandlung der ALL im Kindesalter beeinflussen.
 

Caner Saygin, Jacob Stauber, Ibrahim Aldoss, et al.

Insgesamt stützen die Daten der vorliegenden Studie ein Modell, nach dem die ALL bei einem erheblichen Anteil älterer Erwachsener aus bereits bestehenden Klonen entstehen kann, die myeloische CH-Mutationen aufweisen. Die ALL mit myeloischen Mutationen ist laut den Autoren eine eigenständige klinisch-pathologische Entität mit schlechteren Überlebensaussichten. Sie plädieren, dass künftige Studien die Mechanismen entschlüsseln könnten, die die lymphoide Ausrichtung der CH-vermittelten Leukämogenese vorantreiben und die zur Prävention und Behandlung der ALL genutzt werden können.
 

Thomas Beder, Björn Thore Hansen, Alina M. Hartmann, et al.

ALLCatchR ist laut den Studienautoren ein Genexpressions-Klassifikator für 21 etablierte molekulare BCP-ALL-Subtypen, der in unabhängig validierten Kohorten mit einer Genauigkeit von >90% arbeitet. Er ermöglicht die Imputation (d.h. Ersetzung fehlender Daten durch Ersatzwerte) von klinischen Basisvariablen sowie von zugrunde liegenden B-Zell-Entwicklungspfaden. Dies bietet eine zuverlässige Grundlage für systematische diagnostische Ansätze bei pädiatrischen und erwachsenen BCP-ALL-Patienten.
 

Biomarkers, Molecular Markers and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis - High-risk T-ALL and Prognostic Biomarkers

 

David O'Connor, Jonas Demeulemeester, Lucia Conde, et al.

Die Ergebnisse der Autoren bestätigen die schlechte Prognose der IF bei T-ALL und verdeutlichen die mangelnden Fortschritte bei der Behandlung dieser Hochrisiko-Leukämie, die trotz des verstärkten Einsatzes von Nelarabin und HSCT keine eindeutige Verbesserung der Ergebnisse zeigt.

Genomanalysen ergaben eine deutliche Anreicherung für nicht kodierende TAL1-Enhancer-Mutationen, die eine Ultra-Hochrisikogruppe von Patienten im Zusammenhang mit IF charakterisieren, bei denen es keine Überlebenden gab.

Das Fehlen eines leicht angreifbaren Weges für die primäre Chemoresistenz spricht laut den Autoren für alternative Strategien, wie z. B. den Einsatz von Immuntherapeutika.

 

ASH denotes this abstract as clinically relevant:

Lauren K. Meyer, Ritu P. Roy, Petri Pölönen, et al.

ETP-Proben sind laut den Autoren in der Regel MRD+ und können anhand ihres einzigartigen Zelloberflächen-Immunphänotyps leicht identifiziert werden, während Nicht-ETP-Proben keinen Oberflächen-Immunphänotyp aufweisen, der mit MRD+ korreliert. Hier stellen die Autoren einen gezielten Genexpressionsklassifikator vor, der auf einer klinisch anwendbaren Plattform validiert wurde und der bei der Diagnose eine Untergruppe von Nicht-ETP-T-ALLs mit einem Genexpressionsmuster identifiziert, das dem von ETP-T-ALLs ähnelt und ein hohes Risiko für zukünftige MRD+ aufweist.

 

ASH denotes this abstract as clinically relevant:

717

Jason Xu, Changya Chen, Tiffaney L. Vincent, et al.

Die Arbeit der Autoren definiert umfassend die Entwicklungsstadien von T-ALL in Bezug auf die frühe menschliche T-Zell-Entwicklung. Auf diese Weise decken sie eine bisher nicht beachtete Überlappung von Subpopulationen zwischen Patienten mit verschiedenen Subtypen von T-ALL auf und identifizieren eine gemeinsame BMP-ähnliche Subpopulation, die mit einem schlechten Ansprechen auf die derzeitige Therapie einhergeht.

Da die T-ALL bisher ausschließlich durch den Immunphänotyp von Massenproben definiert wird, schlagen die Autoren die prospektive Identifizierung von BMP-ähnlichen Subpopulationen und die Verwendung von nicht-konventionellen zytotoxischen Wirkstoffen zur Vorab-Risikostratifizierung und gezielten Therapie bei Hochrisiko-T-ALL vor.

 

ASH denotes this abstract as clinically relevant:

Shaobo Li, Pagna Sok, Keren Xu, et al.

Eine umfassende Definition der genomischen Landschaft von T-ALL erfordert laut den Autoren integrierte WGS und RNAseq und identifiziert mehrere Untergruppen und Treiberläsionen, die mit dem Immunphänotyp und dem Outcome assoziiert sind.

 

ASH denotes this abstract as clinically relevant:

Shawn Lee, Wenjian Yang, Yoshihiro Gocho, et al.

Die Empfindlichkeit gegenüber Ex-vivo-Medikamenten ist laut den Autoren bei den verschiedenen ALL-Subtypen sehr unterschiedlich und beeinflusst die In-vivo-MRD stark. Ihre Studie beschrieb umfassend die pharmakologische Heterogenität der ALL und den Zusammenhang zwischen der Empfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln und den Überlebensaussichten. Dies gibt einen Einblick in die pharmakologischen Grundlagen der Variabilität der ALL-Behandlungsergebnisse zwischen den Patienten und eröffnet Möglichkeiten zur Individualisierung der Therapie für diesen Blutkrebs.

 

ASH denotes this abstract as clinically relevant:

Emily C. Liang, Simone E. Dekker, Jean M.G. Sabile, et al.

In dieser Analyse an zwei großen Transplantationszentren haben die Autoren gezeigt, dass der Nachweis von MRD mittels hochempfindlicher NGS bei Erwachsenen mit ALL, die sich einer HKT unterziehen, bereits ab einem Wert von 10-6 einen erheblichen prognostischen Wert hat. Weiter zeigen sie:

  • Nachweisbare MRDpre selbst bei einem niedrigen Wert von <10-4 erhöht das Risiko eines Rückfalls nach HCT.
  • Das Vorhandensein von MRDpost auf jedem Niveau nach HCT erhöht das Risiko eines Rückfalls ebenfalls erheblich.

Schließlich haben die Autoren festgestellt, dass Patienten mit nicht nachweisbarer MRDpre, die während des ersten Jahres der Überwachung weiterhin nicht nachweisbare MRDpost aufweisen, nach der HCT ausgezeichnete Ergebnisse erzielen.

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