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General Session: Prostate Cancer

Allererste Entwicklung und Validierung prognostischer Biomarker bei lokalisiertem Prostatakrebs unter Verwendung mehrerer großer klinischer Phase-III-Studien*

Leider gibt es zur Prognose des lokalisierten Prostatakrebs nur unspezifische Instrumente. Das kann zur Über- oder Unterbehandlung von Patienten führen. In der vorliegenden Studie wurden prognostische Biomarker bei lokalisiertem Prostatakrebs trainiert und validiert. Dabei wurden fünf randomisierten Phase-III-Studien beigezogen. Dies geschah unter Verwendung des multimodalen Deep Learning zur digitalen Histopathologie.

Trainierte Modelle trainiert zur Vorhersage relevanter klinischer Endpunkte:

  • biochemisches Wiederauftreten (BCR),
  • Fernmetastasierung (DM),
  • prostatakrebsspezifisches Überleben (PCaSS)
  • Gesamtüberleben (OS)

Das MMAI-Prognosemodell wies im Vergleich zum NCCN-Modell (PSA, T-Stadium und Gleason-Score) eine überlegene Diskrimination für 5-Jahres-DM (AUC von 0,84 vs. 0,73), 5-Jahres-BCR (AUC von 0,69 vs. 0,58), 10-Jahres-PCaSS (AUC von 0,79 vs. 0,66) und 10-Jahres-OS (AUC von 0,65 vs. 0,58) auf.

Innerhalb jeder der einzelnen Studien in der Validierungskohorte zeigte das MMAI-Modell eine überlegene Leistung im Vergleich zu NCCN-Risikogruppen für alle klinischen Endpunkte.

Die Studienautoren vermochten erfolgreich zu validieren, dass ihre prognostischen MMAI-Biomarker den klinischen und pathologischen Standardvariablen bei der Identifizierung zukünftiger BCR, DM, PCaSS und OS überlegen sind. Es handelt sich um eine massiv skalierbare und machbare Technologie, die dazu beiträgt, das Management von Prostatakrebspatienten zu personalisieren.

Development and validation of a prognostic AI biomarker using multi-modal deep learning with digital histopathology in localized prostate cancer on NRG Oncology phase III clinical trials.

Andre Esteva, Jean Feng, Shih-Cheng Huang, et al.

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Klinischer Nutzen von 18F-rhPSMA-7.3-PET bei Männern mit rezidivierendem Prostatakrebs über einen breiten PSA-Bereich

18F-markierte Positronen-Emissions-Tomographie(PET)-Liganden des prostataspezifischen Membranantigens (PSMA) zeigt verglichen mit dem  68Ga-PSMA eine längere Halbwertszeit und hat eine verbesserte räumliche Auflösung. 18F-rhPSMA-7.3 ist ein neuartiger theranostischer PET-Ligand mit hoher Affinität und Potenzial für geringe Blasenaktivität. Die vorliegende Studie hat hierbei die Erkennungsrate (ER) untersucht. Zur Methodik gibt das Abstract weitere Informationen.

Die Gesamt-ER bei den 389 Männern (Median [Bereich] PSA, 1,10 [0,03–134,6] ng/ml), die einen auswertbaren 18F-rhPSMA-7,3-Scan hatten, wurde von der Mehrheit zu 83 % gelesen (siehe Tabelle im Abstract sowie weitere Ergebnisse).

18F-rhPSMA-7.3 hat eine klinisch bedeutsame korrekte Erkennungsrate auf Patientenebene, die den vorgegebenen Schwellenwert erreicht.

Hingegen hat der positive prädiktive Wert auf Regionsebene den vorgegebenen Schwellenwert nicht erreicht. So sind die Daten bei Patienten mit einem zusammengesetzten Standard of Truth (SoT) durch den hohen Anteil an Prostata-/Bett-Scans (92 %), die sich auf konventionelle Bildgebung stützten, begrenzt.

Einen hohen positiven prädiktiven Wert stellen die Autoren für die Untergruppe von Patienten mit dem robusteren histopathologischen SoT für mindestens eine Region pro Patienten fest. Die untere Grenze des 95 %-KI hätte den vordefinierten Schwellenwert überschritten.

Detection Rate of 18F-rhPSMA-7.3 PET in Patients with Suspected Prostate Cancer Recurrence: Results from a Phase 3, Prospective, Multicenter Study (SPOTLIGHT)

David M. Schuster

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mCRPC : PSMA-SUVmean ≥10 prädiktiv für eine höhere Wahrscheinlichkeit eines günstigen Ansprechens

Die Radionuklidtherapie ist ein Ansatz zur Behandlung von Krebs, bei dem Tumor-Targeting-Mittel verwendet werden, um hohe Strahlungsdosen an Tumorstellen abzugeben. Das für die PET-Bildgebung verwendete PSMA-Molekül kann auch mit Lutetium177 (Lu177), einer radioaktiven Substanz, markiert werden. In der TheraP-Studie wurde gezeigt, dass LuPSMA die Ansprechrate von PSA≥50 % (PSA50-RR), PSA-PFS und radiologisches PFS (rPFS) im Vergleich zu Cabazitaxel bei mCRPC verbesserte. Die Studienautoren informieren über PSMA-PET und FDG-PET als potenzielle prädiktive und prognostische Biomarker, indem sie prospektiv halbautomatische quantitative PET-Parameter in zentral gesammeltem 68Ga-PSMA-11-PET und 18F-FDG-PET bei 200 geeigneten Männern analysierten. Sie taxierten SUVmean ≥ 10 auf PSMA-PET als prädiktiven Biomarker für das Ansprechen auf Lu-PSMA vs. Cabazitaxel. Ein metabolisches Tumorvolumen (MTV) ≥ 200 ml im FDG-PET wurde als prognostischer Biomarker getestet, der die zufällig zugewiesene Behandlung berücksichtigt. Für weitere Informationen zur Methodik vgl. Abstract.

Ergebnisse: Eine sehr hohe PSMA-Aufnahme im PSMA-PET bedeutet ein SUVmean ≥10

  • SUVmean ≥10: LuPSMA 35/99 (35 %), Cabazitaxel 30/101 (30 %).
  • Ansprechwahrscheinlichkeit auf LuPSMA versus Cabazitaxel signifikant höher für SUVmean≥10 (OR 12,2, 95 % KI 3,4–59 vs. 2,2, 95 % KI 1,1–4,5; p = 0,03).
  • SUVmean ≥ 10: PSA50-RR für LuPSMA vs. Cabazitaxel 32/35 (91 %) vs. 14/30 (47 %).
  • PSMA-SUVmean < 10: PSA50-RR 33/64 (52 %) vs. 23/71 (32 %).

Hochvolumige Stoffwechselerkrankung in der FDG-PET (MTV ≥ 200 ml)

  • LuPSMA: 30/99 (30 %) PSA50-RR 17/30 (57 %); Cabazitaxel30/101 (30 %) PSA50-RR 6/30 (20 %).
  • PSA50-RR für Männer mit MTV < 200 ml im FDG-PET: LuPSMA 48/69 (70 %) vs Cabazitaxel 31/71 (44 %).

Mit dem Einbezug der Therapie fiel die Wahrscheinlichkeit eines PSA50-Ansprechens bei Männern mit hohem MTV niedriger aus (OR 0,44; p = 0,01).

Die HR für PSA-PFS für LuPSMA vs. Cabazitaxel betrug 0,45 (95 % KI 0,25–0,80) für SUVmean ≥ 10 gegenüber 0,77 (95 % KI 0,53–1,12) für SUVmean < 10 (p = 0,2).

Ähnliche Resultate wurden beim rPFS beobachtet. HRs für hohes MTV bei FDG-PET (behandlungsadjustiert):

1,44 (95 % KI 1,03–2,02) für PSA-PFS (p = 0,03); und 1,79 (95 % KI 1,28-2,52) für rPFS (p < 0,001).

Somit zeigt sich beim mCRPC ein PSMA-SUVmean ≥10 prädiktiv für eine höhere Wahrscheinlichkeit eines günstigen Ansprechens auf LuPSMA verglichen mit Cabazitaxel. Und unabhängig von der zufällig zugewiesenen Behandlung ist ein hohes Erkrankungsvolumen bei FDG-PET ist mit einer schlechteren Prognose verbunden. ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT03392428

PSMA PET and FDG PET as predictors of response and prognosis in a randomized phase 2 trial of 177Lu-PSMA-617 (LuPSMA) versus cabazitaxel in metastatic, castration-resistant prostate cancer (mCRPC) progressing after docetaxel (TheraP ANZUP 1603).

James Patrick Buteau, Andrew James Martin, Louise Emmett, et al.

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Erster prädiktiver Biomarker für den Nutzen von ADT mit RT bei lokalisiertem Prostatakrebs mittels neuartiger, von KI abgeleiteter, auf digitaler Pathologie basierender Plattform erfolgreich validiert

Die zusätzliche Androgendeprivationstherapie (ADT) gehört zum aktuellen Behandlungsstandard beim lokalisierten Prostatakrebs mit mittlerem und hohem Risiko im Anschluss an die Strahlentherapie (RT). In der vorliegenden Studie wurde der erste prädiktive Biomarker für den ADT-Einsatz bei Prostatakrebs mithilfe mehrerer randomisierter Phase-III-Studien der «NRG Oncology» trainiert und validiert. NRG Oncology (NRG) ist eine von fünf nationalen kooperativen Krebsgruppen, die derzeit vom National Cancer Institute (NCI) als Teil des National Clinical Trials Network (NCTN) finanziert werden.

Hierzu wurde eine multimodale Deep-Learning-Architektur entwickelt, um sowohl aus klinisch-pathologischen als auch aus histopathologischen Daten der digitalen Bildgebung, das heisst digitalisierte Biopsie-Objektträger, zu lernen und unterschiedliche Ergebnisse nach Behandlungstyp zu identifizieren. Auf die weitere Methodik sowie die detaillierten Ergebnisse wird im Abstract eingegangen.

Die Mehrheit der Patienten, die mit RT auf NRG/RTOG 9408 behandelt wurden, benötigten keine ADT. Die damit verbundenen Therapienebenwirkungen und -Kosten hätten vermieden werden können.

An AI-derived digital pathology-based biomarker to predict the benefit of androgen deprivation therapy in localized prostate cancer with validation in NRG/RTOG 9408.

Daniel Eidelberg Spratt, Yilun Sun, Douwe Van der Wal, et al.

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General Session: Urothelial Carcinoma

Blasentumor: TMT sollte als wirksame Alternative angeboten werden

Es fehlen randomisierte kontrollierte Studien (RCT), in denen die Erhaltung der Blase mit radikaler Zystektomie (RC) bei muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC) verglichen wird, sei es weil zu wenige Patienten rekrutiert werden können, sei es, weil derzeit dazu keine Absicht besteht. Was ist die die bestmögliche Evidenz, um ein gutes Therapiemanagement zu führen? Dienen dazu die Ergebnisse von abgestimmten Kohorten, die die Trimodalitätstherapie (TMT, maximale transurethrale Resektion des Blasentumors, gefolgt von gleichzeitiger Radiochemotherapie) mit RC vergleichen? Die vorliegende Studie hat das in einer retrospektiven Analyse mit 703 Patienten mit MIBC-Urothelkarzinom der Blase (solitäre Tumoren < 7 cm, keine oder einseitige Hydronephrose und kein multifokales Karzinom in situ) im klinischen Stadium T2-T3/4aN0M0, 421 RC und 282 TMT untersucht. Diese Patienten wären sowohl für TMT als auch RC in Frage gekommen. Für detailliertere Methodik und Einschlusskriterien vgl. Abstract.

Die untersuchte Kohorte umfasste 1.116 Patienten (834 RC vs. 282 TMT)

  • Alter (71,3 vs. 71,6)
  • klinische cT2-Stadium (88 vs. 90 %)
  • Hydronephrose (12 vs. 10 %)
  • (neo-)adjuvanten Chemotherapie (60 vs. 65 %).
  • 38 Patienten (13 %) mit TMT erhielten eine Salvage-Zystektomie.

Ergebnisse nach 5 Jahren (RC vs. TMT):

  • Metastasen freies Überleben (73 vs. 78 %, p = 0,07).
  • Fernversagen freies Überleben (78 vs. 82 %, p = 0,14).
  • Beckenknotenversagen freies Überleben (96 vs. 94 %, p = 0,33).
  • Krebsspezifisches Überleben (CSS) und Gesamtüberleben (OS) begünstigten hingegen TMT (78 vs. 85 %, p = 0,02; 70 vs. 78 %, p < 0,001).
  • Das endgültige pathologische Tumor-Stadium (pT) bei den RC-Patienten war: pT0 14 %, pT1 7 %, pT2 29 %, pT3/4 42 % und N+ 24 %.
  • Die Peri-RC-Mortalität lag bei 2,1 %.
  • Die mediane Anzahl der entfernten Knoten betrug 40.
  • NMIBC-Rezidive traten bei 57/278 (20,5 %) TMT-Patienten auf.

Mit dieser Studie wird die bisher beste Evidenz für die TMT bei ausgewählten Patienten mit MIBC geliefert. TMT und RC sind aufgrund der Die onkologischen Ergebnisse gleichwertig. Dies unterstützt die Strategie, dass TMT als wirksame Alternative angeboten werden sollte.

Multi-institutional matched comparison of radical cystectomy to trimodality therapy for muscle-invasive bladder cancer.

Alexandre R. Zlotta, Leslie K. Ballas, Andrzej Niemierko, et al.

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Pembro-Mono 1st-Line bleibt Behandlungsstandard beim fortgeschrittenem Urothelkarzinom, bei dem Platin nicht in Frage kommt

Die Pembro-Monotherapie ist ein Behandlungsstandard für das fortgeschrittene Urothelkarzinom (UC). In der Phase-1b/2-Studie KEYNOTE-146 in Kombination mit Lenvatinib wurden eine Antitumoraktivität und eine akzeptable Sicherheit demonstriert.

Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um LEAP-011 (NCT03898180): Eine randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab (MK-3475) in Kombination mit Lenvatinib (E7080/MK-7902) (Lenva) versus Pembrolizumab (Pembro) und Placebo als Erstlinienbehandlung für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom in Cisplatin-ungeeigneten Patienten, deren Tumore PD-L1 exprimieren, und Teilnehmer, die unabhängig von der PD-L1-Expression für keine platinhaltige Chemotherapie geeignet sind (LEAP-011).

441 Patienten wurden randomisiert:

  • 218 Pembro + Lenva (74 Jahre [43–93]; ECOG PS 2 83,5 %); Mediane Behandlungsdauer 3,8 Monate (Bereich 0,0–20,7); mediane PFS 4,2 Monate (95 % KI, 3,8–5,9); mediane OS 11,2 Monate (95 % KI, 7,4–14,9); 6 Monats- OS-Rate 63,6 %; ORR betrug 31,2 %. TRAEs bei 86,9 % von 214 Pt; Grad 3-5 bei 50,0 %, davon 6 Patienten verstorben. Insgesamt keine neuen Sicherheitssignale.
  • 223 Pembro + Placebo (73 Jahre [47–92] ; ECOG PS 2, 83,0 %); Mediane Behandlungsdauer 3,4 Monate (Bereich 0,0–22,0); mediane PFS 4,0 Monate (95 % KI, 2,7–5,4); medianes OS 13,8 Monate (95 % KI, 9,8–18,8); 6 Monats-OS-Rate 70,7 %; ORR betrug 25,6 %. TRAEs bei 67,1 % von 222 Pt; Grad 3-5 bei 27,9 % davon 1 Patient verstorben.

Die Studie zeigt kein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für Pembro + Lenva im Vergleich zu Pembro + Placebo. Die Antitumor-Aktivität von Pembro + Placebo war mit früheren Studien vergleichbar.  Somit bleibt die Pembro-Monotherapie Behandlungsstandard in der ersten Linie beim fortgeschrittener Urothelkarzimom, für das Platin nicht in Frage kommt.

First-line pembrolizumab (pembro) with or without lenvatinib (lenva) in patients with advanced urothelial carcinoma (LEAP-011): A phase 3, randomized, double-blind study.

Yohann Loriot, Petros Grivas, Ronald De Wit, et al.

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Wichtiger Fortschritt in der Behandlungsoption für nicht auf Bacille Calmette-Guérin (BCG) ansprechendes CIS und papilläres nicht-muskelinvasives Harnblasenkarzinom

N-803 oder ALT-803 ist ein IL-15-Superagonist-Komplex (IL-15N72D:IL-15RαSu/Fc), der endogene natürliche Killer- und CD8-positive T-Zellen aktiviert und vermehrt, ohne eine Simulation der T-Regulation (von T-Reg) zu induzieren. Es erhielt 2017 von der FDA den Fast-Track-Status und zu dieser Zeit wurden Phase-III-Studien bei Blasenkrebs vorbereitet

Eine Phase-1b-Studie ergab, dass die Kombination von intravesikalem N-803 und BCG mit mäßigen toxischen Wirkungen, geringer Immunogenität und erheblich verlängerter antitumoraler Aktivität verbunden war und bei allen BCG-naiven Patienten mit nicht-muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (NMIBC) eine vollständige Remission ohne Rezidive über 24 Monate induzierte.

Die vorliegende Studie ist eine offene, multizentrische Phase-3-Studie (QUILT 3.032) mit intravesikalem BCG plus N-803 bei Patienten mit nicht auf BCG ansprechendem hochgradigem NMIBC (NCT03022825) mit CIS und Papillenerkrankung. Vergleiche frühere Ergebnisse (ASCO GU 2021 CIS-Kohorte A).

  • In der derzeitigen Präsentation geht es um die vollständige Rekrutierung von CIS (n=81, medianen Nachbeobachtungszeit 20,9 Monate).
  • die Zwischenanalyse der papillären Kohorte B (n=73, medianen Nachbeobachtungszeit 17,3 Monate).
  • die kombinierten Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse bei NMIBC, die nicht auf BCG ansprechen (n=154 ).

Kohorte A (CIS) Wirksamkeit:

  • CR-Rate 72 % (95 %-KI: 60,5 %, 81,1 %) mit einer medianen Dauer für 3-Monats-Responder von 24,1 Monaten und einer Wahrscheinlichkeit von 60 %, diese CR für ≥ 18 Monate aufrechtzuerhalten (95 %-KI: 43,1 %, 73,5 %).
  • Zystektomie-freie Rate nach 12 Monaten: 89 % (95 %-KI: 80,1 %, 94,6 %), krebsspezifisches Überleben nach 2 Jahren 100 %.

Kohorte B (papillär) Wirksamkeit:

  • Der primäre Endpunkt wurde mit einer krankheitsfreien Rate nach 12 Monaten von 57 % (95 %-KI: 43,7 %, 68,5 %) und nach 18 Monaten von 53 % (95 %-KI: 38,8 %, 64,8 %) erreicht.
  • Zystektomie-freie Rate nach 12 Monaten: 95 % (95 %-KI: 84,7 %, 98,3 %), krebsspezifisches Überleben nach 2 Jahren 98 %.

Kombinierte Wirksamkeit:

  • Kombinierten Gruppe (n=154) von NMIBC ohne Ansprechen auf BCG, mediane Nachbeobachtungszeit 19,3 Monaten, Zystektomie-freie Rate nach 12 Monaten 92 % und OS nach zwei Jahren 94 % (95 % KI: 86,9 %, 97,1 %) mit krebsspezifischem Gesamtüberleben von 99,5 %.

Kombinierte Sicherheit:

  • Keine behandlungsbedingte SUEs
  • Keine immunbedingte SUEs, mit
  • 4/154 (3 %) ≥ TR Grad 3 UEs.
  • keine behandlungsbedingten Todesfälle bis September 2021

Die Ergebnisse sprechen für sich und die Therapie mit N-803 stellt laut den Studienautoren einen bedeutenden Fortschritt in der Behandlungsoption im Vergleich zu bestehenden Therapien für nicht auf BCG ansprechende CIS und papilläres NMIBC dar.

Positive efficacy and safety phase 3 results in both CIS and papillary cohorts BCG-unresponsive nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) after IL-15RαFc superagonist N-803 (Anktiva) and BCG infusion.

Sam S. Chang, Karim Chamie, Mark L. Gonzalgo, et al.

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General Session: Renal Cell Cancer and Rare Tumors

Anwendung prädiktiver Signaturen nach Ort der Metastasierung kann die Wahl personalisierte Therapiestrategien beim fortgeschrittenem RCC unterstützen

Das Muster der Metastasierung beim RCC hat prognostische Bedeutung und folgt typischen Prädilektionsstellen, wie Lunge, Knochen und Leber. Gehirn, die Nebenniere und die Bauchspeicheldrüse sind weniger häufige Lokalisationen. Die Biologie, die den Tropismus zu bestimmten Organstellen treibt, ist nicht vollständig charakterisiert. Die vorliegende Studie untersuchte mittels einem multiinstitutionellen Real-World-Datensatz genomische Veränderungen und Transkriptionssignaturen über das gesamte Spektrum von Metastasen bei Patienten mit RCC. Hierbei wurden die RCC-Gewebeproben, mittels eines im Handel erhältlichen CLIA*-zertifizierten Assays von Caris Life Sciences sequenziert und es wurde eine vollständige Exom- und Transkriptomsequenzierung durchgeführt. Es wurden 657 RCC-Proben von 653 Patienten Durchschnittsalter 62 Jahre (Bereich 14–90, 70.6% männlich) einem molekularen Profiling unterzogen.

Histologie RCC:

  • Klarzellig (n = 509, 77,5 %),
  • papillär (n = 63, 9,6 %),
  • chromophob (n = 30, 4,6 %),
  • medullär (n = 8, 1,2 %)
  • Sammelkanal (n = 6, 0,9 %)
  • gemischt (n = 41, 6,2 %).

Probenquelle

  • Niere (n = 340, 51,8 %),
  • Lunge (n = 75, 11,4 %),
  • Knochen (n = 45, 6,8 %),
  • Lymphknoten (n = 34, 5,2 %),
  • Leber (n = 28, 4,3 %),
  • endokrine Drüsen (Nebenniere, Bauchspeicheldrüse und Schilddrüse; n = 23, 3,5 %),
  • Gehirn/ZNS (n = 16, 2,4 %),
  • andere Metastasen (n = 96, 14,6 %).

Im Vergleich zur Niere wurden mehrere Gene für ausgewählte Metastasen häufiger mutiert, darunter PBRM1 (59,5 % Knochen, 59,1 % endokrine und 45,9 % Lunge vs. 33,8 % Niere, p < 0,05) und KDM5C (27,8 % endokrine, 29,2 % Lymphe Lymphknoten und 35,3 % Weichgewebe vs. 9,3 % Nieren, p < 0,05).

Auswertung von Metastasen versus Nierenproben:

  • Knochenmetastasen mit signifikant höherem Anteil an „Angio/Stroma“ Tumoren (n = 19, 42,2 %; vs. n = 52, 15,4 %; p < 0,0001),
  • Lebermetastasen mit höherem Anteil von Tumoren der Untergruppe „Komplement/Ω-Oxidation“ (n = 17, 60,7 %; vs. n = 48, 14,1 %; p < 0,0001).
  • Die PD-L1-Expression an metastasierten Stellen (Bereich 6,8 %–21,7 %) mit Ausnahme von 0 % im GI-Trakt) unterschied sich nicht signifikant von der Niere (16,6 %).

Die Real-World-Analyse zeigt unterschiedliche Muster molekularer Veränderungen zwischen Metastasierungsstellen beim RCC. Diese Beobachtungen verdeutlichen die Biologie, die für die heterogenen Krankheitsergebnisse im Zusammenhang mit der Metastasierungsstelle verantwortlich ist. Und die Ergebnisse unterstützen die geeignete Wahl von personalisierten Therapiestrategien beim fortgeschrittenem RCC.

Molecular alterations across sites of metastasis in patients with renal cell carcinoma (RCC).

Rana R. McKay, Pedro C. Barata, Andrew Elliott, et al.

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NIVO-Monotherapie bei behandlungsnaivem Klarzellen-RCC in allen IMDC-Gruppen aktiv.

In der Schweiz ist NIVO gemäss Compendium in Kombination mit Ipilimumab für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei vorher unbehandelten erwachsenen Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert.

NIVO ist zudem auch für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach vorangegangener antiangiogener Therapie indiziert.

Vor Studienbeginn gab es nur wenige Informationen über die Wirksamkeit und Toxizität der Nivo-Monotherapie bei behandlungsnaivem RCC oder die Wirksamkeit von Nivo/IPI-Salvage bei Patienten mit Tumoren, die gegen eine anfängliche Nivo-Monotherapie resistent waren. Somit wurden für die vorliegende Studie 123 geeignete Patienten (mittleres Follow-up 26,9 Monate; Durchschnittsalter 65 (32-86) Jahre; 72 % männlich) mit behandlungsnaivem RCC mit folgendem Therapieschema bestimmt (NCT03117309):

  • Teil A: NIVO 240 mg i.v. alle 2 Wochen (x 6 Dosen), gefolgt von 360 mg i.v. alle 3 Wochen (x 4 Dosen), gefolgt von 480 mg alle 4 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung (PD), Toxizität oder Abschluss der 96-wöchigen Behandlung.
  • Teil B: Patienten mit PD vor oder stabiler Erkrankung (SD) nach 48 Wochen (pSD) waren qualifizierten sich für eine Salvage-Therapie mit NIVO (3 mg/kg) / IPI (1 mg/kg) q3 Wochen (x 4 Dosen), gefolgt von q4 Wochen NIVO-Erhaltungstherapie für bis zu 48 Wochen.

Bei allen Patienten wurde Gewebe aus einer metastatischen Läsion entnommen, das innerhalb von 12 Monaten (mos) vor Studieneintritt und vor Teil B für korrelative Studien gewonnen wurde.

Resultate

  • IMDC-Risiko: Günstig (Fav) 35 (28 %), mittel (I) 76 (62 %) und schlecht (P) 12 (10 %).
  • 22 (18 %) hatten eine Komponente der sarkomatoiden Histologie (SARC).
  • RECIST-definierte ORR: 34,1 % (25,8-43,2 %) (CR 6,5 %, PR 27,6 %), SD 47 (35,8 %).
  • ORR nach irRECIST: 39 %.
  • ORR laut IMDC: Fav 20/35 (57,1 %) (39-74 %), (I/P) 22/88 (25 %), SARC 36,4 %.
  • ORR nach PD-L1-Status: 21/78 (27 %), 8/16 (50 %) und 6/8 (75 %) für Patienten mit Tumor-PD-L1 von 0, 1-20 bzw. > 20 %; 5/7 (71,4 %) Fav-Patienten mit PD-L1 > 1 mit Therapieansprechen.
  • Mediane DOR: 27,6 (13,7, NA) Monate mit 26/42 Respondern, inkl. 17/20 (85 %) mit Fav Risk, die progressionsfrei blieben.
  • Medianes PFS: 8,2 (5,5; 10,9) Monate; (30,3 für IMDC Fav und 5,4 für I/P).
  • 24-monatige OS-Rate: 78 % (91 Patienten).
  • 65 Patienten (59 PD, 6 pSD) kamen möglicherweise für Salvage NIVO/IPI (Teil B) in Frage, aber 25 wurden aufgrund von symptomatischer PD (6), Grad 3-4-Toxizität von NIVO (17) oder anderen Gründen (2) nicht aufgenommen und 5 wurden nicht behandelt, da die Resterkrankung bei einer Biopsie nicht bestätigt werden konnte.
  • ORR für Teil B nach RECIST: 11,4 % (4/35), nach irRECIST 17,2 %.
  • Behandlungsbedingte UEs (TrAE) Grad 3–5 (ohne asymptomatische Amylase/Lipase): Teil A 20,3 %, Teil B 14,2 %, 1 Todesfall in jeder Kohorte.

Die NIVO-Monotherapie ist bei behandlungsnaivem Klarzellen-RCC in allen IMDC-Gruppen aktiv. Die Autoren sprechen bei Fav-Patienten von einer «bemerkenswert hohen ORR und DOR», obwohl die Wirksamkeit bei I/P-Patienten geringer zu sein scheint als bei der Kombination NIVO/IPI. Zudem scheint die Wirksamkeit mit dem Tumor-PD-L1-Status zu korrelieren. Dies, obwohl mindestens die Hälfte der Responder einen Tumor-PD-L1 von 0 aufwies. Schliesslich zeigte die Studie, dass eine Salvage-Behandlung mit NIVO/IPI nach NIVO häufig nicht durchführbar und von begrenztem Nutzen war.

Phase II study of nivolumab and salvage nivolumab + ipilimumab in treatment-naïve patients (pts) with advanced clear cell renal cell (HCRN GU16-260-Cohort A): Final report.

Michael B. Atkins, Opeyemi Jegede, Naomi B. Haas, et al.

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