64th ASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022
Plenary Scientific Session
ASH denotes this abstract as clinically relevant:
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Martin Dreyling, Jeanette K. Doorduijn, Eva Gine, et al. Diese Studie wurde an der Pressekonferenz gezeigt vgl. Kommentar von Prof. Felix Keil, Wien am Seitenende
Ibrutinib in der Erstlinienbehandlung von jüngeren MCL-Patienten befürwortet
Im Jahr 2016 initiierte das europäische MCL-Netzwerk jüngere Mantelzell-Lymphom-Patienten (MCL) die randomisierte, offene, dreiarmige TRIANGLE-Studie, um die Zugabe von Ibrutinib zur Standardbehandlung (Arm A+I) im Vergleich zur bisherigen Standardbehandlung (Arm A) und einer Ibrutinib-haltigen Behandlung ohne ASCT (Arm I) zu untersuchen.
Studienanlage
- Patienten mit zuvor unbehandeltem, fortgeschrittenem MCL im Stadium II-IV, die bis zu 65 Jahre alt und für eine Hochdosis-Cytarabin-Behandlung und ASCT geeignet waren, wurden im Verhältnis 1:1:1 in die drei Studienarme A, A+I und I randomisiert.
- Die Studienbehandlung bestand aus drei Zyklen R-CHOP/R-DHAP ohne (Arm A) oder mit Ibrutinib, das den R-CHOP-Zyklen hinzugefügt wurde, und einer zweijährigen Erhaltungstherapie (Arme A+I, I).
- Für Patienten, die auf die Therapie ansprechen, war in den Armen A und A+I eine ASCT vorgesehen.
- Die Rituximab-Erhaltungstherapie konnte gemäß den nationalen Leitlinien bei allen Patienten, die auf die Therapie ansprachen, unabhängig vom Studienarm durchgeführt werden.
Baseline
- Zwischen Juli 2016 und Dezember 2020 wurden 870 Patienten in A (n=288), A+I (n=292) und I (n=290) randomisiert.
- Das Durchschnittsalter lag bei 57 Jahren (Spanne 27-68),
- 76 % der Patienten waren männlich, 87 % hatten Stadium IV und
- 58 %/27 %/15 % hatten MIPI mit niedrigem/mittlerem/hohem Risiko.
Behandlungsergebnisse
- Die OR- und CR-Raten betrugen 94% und 36% von 272 auswertbaren Patienten in Arm A (R-CHOP/R-DHAP) im Vergleich zu 98% und 45% von 559 auswertbaren Patienten in den kombinierten A+I/I-Armen (Ibrutinib-R-CHOP/R-DHAP).
- Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten zeigte A keine Überlegenheit gegenüber I in Bezug auf das 3-Jahres-FFS mit 72% (A) vs. 86% (I; p=0,9979, Hazard Ratio: 1,77, vgl. Abbildung 1A im Originalabstract).
- A+I war A in Bezug auf das FFS mit einem 3-Jahres-FFS von 88 % (A+I) gegenüber 72 % (A; p=0,0008, Hazard Ratio: 0,52) überlegen.
- Untergruppenanalysen nach der Absicht, eine Rituximab-Erhaltungstherapie anzuwenden, änderten nichts an den Hauptergebnissen der fehlenden Überlegenheit von A gegenüber I und der Überlegenheit von A+I gegenüber A.
- Die statistische Überwachung für den FFS-Vergleich von A+I gegenüber I ist noch nicht abgeschlossen.
- Das Drei-Jahres-OS betrug 86 % bei A, 91 % bei A+I und 92 % bei I (vgl. Abbildung 1B im Originalabstract).
Verträglichkeit
- Es gab keine wesentlichen Unterschiede beim Auftreten von SARs des Grades 3-5 während der Induktion mit R-CHOP/R-DHAP im Vergleich zu Ibrutinib-R-CHOP/R-DHAP
- Neutropenie: 47%/49% der Patienten,
- Leukopenie: 15%/15%,
- febrile Neutropenie: 9%/12%,
- Infektionen und Befall: 9%/12%,
- Herzstörungen: 2%/3%).
- Die beiden ASCT-haltigen Arme unterschieden sich nicht wesentlich in Grad 3-5 AEs
- A/A+I:
- Neutropenie: 36%/33%,
- febrile Neutropenie: 20%/22%,
- Leukopenie: 17%/17%,
- Infektionen und Infektionen: 17%/20%).
- Im Gegensatz dazu traten während der Erhaltungsbehandlung bei A+I wesentlich mehr SARs des Grades 3-5 auf als bei A und I (A+I/A/I:
- Neutropenie: 44%/17%/23%,
- Leukopenie: 4%/2%/2%,
- febrile Neutropenie: 6%/3%/3%,
- Infektionen und Infektionskrankheiten: 25%/13%/19%,
- Herzerkrankungen: 3%/1%/4%).
Der Zusatz von Ibrutinib während der Induktion und als Erhaltungstherapie mit oder ohne ASCT hatte eine starke Wirksamkeit. Die Toxizität war akzeptabel. Die derzeitige hochdosierte Standardschema ist dem neuen ibrutinibhaltigen Schema ohne ASCT laut den Studienautoren klar nicht überlegen. Die aktuellen Ergebnisse sprechen bereits für den Einsatz von Ibrutinib in der Erstlinienbehandlung von jüngeren MCL-Patienten.
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Alexandra E. Preston, Joe N. Frost, Mohsin Badat, et al.
Die Autoren berichten über den Phänotyp einer Nprl3-defizienten Erythropoese in der fötalen Leber und im Knochenmark von Mäusen sowie im menschlichen peripheren Blut. Sie zeigen, dass Nprl3 für eine optimale Erythropoese und für die Reaktion auf schwankende Konzentrationen von Nährstoffen und Wachstumsfaktoren unerlässlich ist. Schließlich zeigen sie, dass die erythroide Nprl3-Funktion von der transkriptionellen Unterstützung durch die α-Globin-Enhancer abhängt.
ASH denotes this abstract as clinically relevant:
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Catherine M. Broome, Vickie McDonald, Yoshitaka Miyakawa, et al. Diese Studie wurde an der Pressekonferenz gezeigt
Efgartigimod erreichte den primären und alle Thrombozyten-bezogenen sekundären Endpunkte
Bei der ITP beschleunigen IgG-Blutplättchen-Autoantikörper die Blutplättchen-Clearance und beeinträchtigen die Blutplättchenproduktion. Die IgG-Homöostase wird durch laut den Studienautoren den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) reguliert. Efgartigimod (EFG), ein humanes IgG1-Fc-Fragment und natürlicher Ligand des FcRn wurde derart entwickelt, dass er mit hoher Affinität an den FcRn bindet und das Recycling von endogenem IgG, nicht jedoch von Albumin, verhindert, wodurch die IgG-Spiegel, einschließlich der IgG-Autoantikörper, gesenkt werden.
Studienanlage
- Die Wirksamkeit und Sicherheit von IV EFG wurde in ADVANCE, einer multizentrischen, randomisierten, doppelt verblindeten, placebokontrollierten Phase-3-Studie (NCT04188379) bei Erwachsenen mit persistierender oder chronischer ITP untersucht.
- Teilnehmer mit einer durchschnittlichen Thrombozytenzahl (PLT) von <30×109/L beim Screening wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 24 Wochen lang 10 mg/kg EFG oder PBO.
- Die gleichzeitige Einnahme von oralen Kortikosteroiden, oralen Immunsuppressiva, Dapson, Danazol, Fostamatinib und oralen Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (nicht Romiplostim) war erlaubt, musste aber in der gleichen Dosierung und Häufigkeit wie bei Studienbeginn erfolgen.
- Die Teilnehmer erhielten eine wöchentliche Verabreichung (Wochen 1-4), gefolgt von einer wöchentlichen oder zweiwöchentlichen (q2w) Verabreichung in Abhängigkeit vom Ansprechen (Wochen 5-16) und behielten dann ihr Verabreichungsschema von Woche 17-24 bei.
Baseline
- 131 Teilnehmer (118 chronische ITP, 13 persistierende ITP; 86 EFG, 45 PBO) wurden randomisiert.
- Die Teilnehmer litten an einer langjährigen, schweren ITP (mediane Zeit seit der Diagnose 4,57 Jahre; medianer Ausgangswert der PLT von 17×109/L)
- und waren stark vorbehandelt (67,2 % hatten ≥3 vorherige ITP-Therapien).
Behandlungsergebnisse
- Bei den Teilnehmern mit chronischer ITP wurde ein anhaltendes PLT-Ansprechen bei mehr mit EFG behandelten Teilnehmern (21,8 %; 17/78) als mit PBO (5,0 %; 2/40; p=0,0316) erreicht.
- EFG erreichte alle PLT-bezogenen sekundären Endpunkte (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
- Die modellbasierten mittleren Veränderungen der PLT-Werte im Zeitverlauf gegenüber dem Ausgangswert zeigten ab Woche 1 einen deutlichen Unterschied zu PBO, was auf ein frühes Ansprechen der PLT in der EFG-Gruppe hinweist.
- Ein anhaltendes Ansprechen der PLT-Werte wurde bei 90 % (9/10) der Teilnehmer erreicht, die die feste q2w-Dosierung erreichten und beibehielten.
- Die mit EFG behandelten Teilnehmer sprachen besser an als die mit PBO behandelten, unabhängig von Alter, Geschlecht, Schwere der Erkrankung, Zeit seit der Diagnose, vorheriger ITP-Behandlung oder Hintergrundmedikation (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
- Ein Ansprechen auf die Internationale Arbeitsgruppe (IWG) (aufeinanderfolgende Besuche im Abstand von ≥7 Tagen mit PLTs von ≥30×109/L und 2-fachem Anstieg gegenüber dem Ausgangswert ohne Blutungsereignisse) wurde bei 51,2 % (44/86) der mit EFG behandelten Teilnehmer im Vergleich zu 20,0 % (9/45) in der PBO-Gruppe beobachtet.
- Die mittleren IgG-Werte der mit EFG behandelten Teilnehmer sanken in den ersten vier Wochen der Behandlung stetig ab, danach blieben die mittleren maximalen Abnahmen gegenüber dem Ausgangswert während der gesamten Studie bei über 60 %.
- Die mittleren IgG-Werte waren in der Gruppe mit q2w-Behandlung ähnlich.
Verträglichkeit
- Unerwünschte Ereignisse (UE) wurden bei 93,0 % (80/86) der Teilnehmer in der EFG-Gruppe und bei 95,6 % (43/45) in der PBO-Gruppe gemeldet.
- Zu den häufigsten SARs gehörten Blutergüsse, Kopfschmerzen, Hämaturie und Petechien.
- Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 8,1 % (7/86) der Teilnehmer in der EFG-Gruppe und bei 15,6 % (7/45) in der PBO-Gruppe gemeldet, und keine davon war behandlungsbedingt.
- Dazu gehörten Blutungen oder blutungsbedingte Ereignisse (n=5), Infektionen (n=4) und eine Verschlechterung der primären ITP (n=3).
- Todesfälle oder ein erhöhtes Infektionsrisiko wurden nicht beobachtet.
Im Vergleich zu Plazebo zeigte das gut vertragene Efgartigimod einen frühen PLT-Anstieg, ein höheres anhaltendes PLT-Ansprechen und mehr Wochen mit PLT ≥50×109/L. Efgartigimod erreichte den primären und alle PLT-bezogenen sekundären Endpunkte. Die Behandlung zeigte auch, dass 51,2 % der Teilnehmer unter Efgartigimod die IWG-Ansprechkriterien erreichten, gegenüber 20 % unter Plazebo. Langfristige Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten laufen derzeit in der offenen Verlängerungsstudie (ADVANCE+; NCT04225156).
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Matthias Stelljes, Jan Moritz Middeke, Gesine Bug, et al. Diese Studie wurde an der Pressekonferenz gezeigt
Bereits bei der Diagnose mit der Spendersuche beginnen
Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) AML davon profitieren, vor der alloHCT eine CR mit intensiver Chemotherapie (CT) zu erreichen. Eine sequenzielle Konditionierung innerhalb von 12 Tagen vor der alloHCT mit hochdosiertem Cytarabin oder Melphalan, gefolgt von einer Konditionierung mit reduzierter Intensität, führt laut den Studienautoren ebenfalls zu guten Ergebnissen. Sie wollten daher wissen, ob eine intensive CT zur Remissionsinduktion vor der alloHCT die Ergebnisse im Vergleich zu einer sofortigen alloHCT nach sequenzieller Konditionierung ohne Versuch, vor der Transplantation eine CR zu induzieren, tatsächlich verbessert.
Studienanlage
- Es wurden erwachsene Patienten mit schlecht ansprechender, nicht günstiger AML nach einer ersten Induktionstherapie (IT-1) oder einem AML-Rezidiv aufgenommen, die für eine intensive CT und eine alloHCT in Frage kamen und entweder einen gematchten Geschwisterspender (MSD), einen HLA-kompatiblen (≥9/10) unverwandten Spender (UD) oder eine laufende Spendersuche mit zwei potenziellen UD mit einer HLA-Übereinstimmungswahrscheinlichkeit von ≥90 % hatten.
- Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zu einer Remissionsinduktionsstrategie (RIST-Arm) mit 3 g/m2 Cytarabin (1 g/m2 bei Patienten >60 Jahre) zweimal täglich an den Tagen 1-3 plus 10 mg/m2 Mitoxantron an den Tagen 3-5 (HAM) und anschließender alloHCT (Remissionsinduktionsstrategie, RIST-Arm) oder zur Krankheitskontrolle (DISC-Arm) vor der sequenziellen Konditionierung und alloHCT randomisiert.
- Im DISC-Arm wurde "watchful waiting" (w&w) empfohlen, aber niedrig dosiertes Cytarabin (LDAC) und Einzeldosen von Mitoxantron waren zur Krankheitskontrolle erlaubt.
Baseline
- Insgesamt wurden 281 Patienten (183 Patienten mit schlechtem Ansprechen nach IT-1 und 98 Patienten nach Rückfall) in die Studie aufgenommen.
- Die vollständige Analyse umfasste 276 Patienten nach Ausschluss von fünf Patienten wegen Verletzung der Einschlusskriterien.
- Das Durchschnittsalter lag bei 61 Jahren (Interquartilsbereich [IQR] 52-66 Jahre) und der HCT-CI war bei 37,3 % der Patienten ≥3.
- Zum Zeitpunkt der Randomisierung hatten 39 Patienten eine MSD,
- 133 Patienten hatten eine HLA-kompatible UD mit bestätigter HLA-Typisierung, und
- bei 104 Patienten lief die Suche nach einer UD.
- 272 Patienten wurden nach Protokoll behandelt, 138 Patienten im DISC-Arm und 134 im RIST-Arm.
Behandlungsergebnisse
- Im DISC-Arm wurden 105 von 138 Patienten (76 %) bis zum Beginn der sequenziellen Konditionierung auf w&w gehalten, während 33 Patienten (24 %) Maßnahmen zur Krankheitskontrolle benötigten.
- Im RIST-Arm erhielten alle Patienten HAM.
- Zweiundsechzig von 134 Patienten (46 %) erreichten eine CR.
- Fünf Patienten erhielten eine zweite intensive CT-Behandlung.
- Bei den übrigen Patienten wurde eine alloHCT durchgeführt, ohne dass weitere Versuche unternommen wurden, eine CR zu erreichen.
- Die mediane Zeit bis zur alloHCT betrug 4 Wochen im DISC-Arm und 8 Wochen im RIST-Arm.
- 24 Wochen nach der Randomisierung waren im DISC-Arm 98 % und im RIST-Arm 96 % der Patienten transplantiert.
- Abbildung 1 A im Originalabstract zeigt die Häufigkeit der alloHCT und das Erreichen einer CR in beiden Armen.
- Der primäre Endpunkt CR@day56 nach alloHCT wurde von 84,1 % der Patienten im DISC-Arm und 81,3 % der Patienten im RIST-Arm erreicht (Test auf Nichtunterlegenheit, p=0,047).
- Das leukämiefreie Einjahresüberleben ab CR@day56 betrug 71,5 % im DISC-Arm und 69,9 % im RIST-Arm (z-Test, p=0,8).
- Die mediane Nachbeobachtungszeit ab Randomisierung beträgt 37 Monate.
- Nach der Intention-to-treat-Methode betrug das 1-Jahres- und 3-Jahres-Gesamtüberleben ab Randomisierung 69,1 % (95 %-CI, 60,6-76,1 %) gegenüber 71,9 % (95 %-CI, 63,3-78,9 %) und 51,0 % (95 %-CI, 41,8-59,6 %) gegenüber 54,2 % (95 %-CI, 44,4-62,9 %) im DISC- bzw. RIST-Arm (log-rank p=0,47) (vgl. Abbildung 1B im Originalabstract).
Diese erste randomisierte kontrollierte Studie hinterfrägt den Nutzen einer intensiven Remissionsinduktions-CT vor einer alloHCT bei Patienten mit r/r AML. Eine Chemotherapie mit hochdosiertem Cytarabin und Mitoxantron vor der alloHCT führte weder zu einer höheren Gesamterfolgsrate noch zu einem Überlebensvorteil. W&W, gefolgt von sequentieller Konditionierung und alloHCT, führte zu vergleichbaren Gesamt-CR-Raten und Überlebensraten. Diese Daten sprechen laut den Studienautoren für eine sequentielle Konditionierung und alloHCT ohne vorherige Remissionsinduktions-CT, sofern ein Stammzellspender zur Verfügung steht. Diese Ergebnisse belegen die Wichtigkeit, die alloHCT als wirksamste antileukämische Therapie bei Patienten mit r/r AML zu ermöglichen. Zudem betonen die Ergebnisse die Notwendigkeit, bereits bei der Diagnose mit der Spendersuche zu beginnen.
ASH denotes this abstract as clinically relevant:
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Steven P Grover, Tomohiro Kawano, Linda Sundler Bjorkman, et al.
Der C1-Esterase-Inhibitor (C1INH) ist ein breit wirkender Serinprotease-Inhibito. Er wirkt als wichtiger endogener Inhibitor von aktiviertem Faktor (F) XII, FXI und Kallikrein des Kontaktsystems. Ein angeborener Mangel an C1INH führt zum hereditären Angioödem (HAE). Das HAE kann potenziell lebensbedrohliche Episoden von bradykinininduzierten Schwellungen verursachen. Betroffene mit HAE weisen erhöhte zirkulierende Marker für die Aktivierung der Blutgerinnung auf. Allerdings ist die Auswirkung dieses gerinnungsfördernden Zustands auf die Thrombose noch unklar.
Die Autoren fanden, dass Plasma von Patienten mit HAE zu einer signifikant erhöhten Thrombinbildung führte. Diese war vom Grad des C1INH-Mangels abhängig. HAE ist laut den Autoren mit einem selektiven Anstieg des Risikos für VTE, nicht aber für ATE verbunden ist. C1INH-defiziente Mäuse wiesen eine erhöhte basale Aktivierung der Gerinnung auf, was mit einer beeinträchtigten endogenen Antikoagulanzaktivität einherging. Zudem zeigten C1INH-defiziente Mäuse eine erhöhte venöse Thrombusbildung, nicht jedoch eine arterielle Thrombusbildung, ähnlich den Befunden bei Menschen mit HAE. Plasma-C1INH ist laut den Autoren ein wichtiges endogenes Antikoagulans, das die basale Aktivierung der Gerinnung reguliert und einen selektiven Schutz gegen die Bildung venöser Thromben bietet.
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Edimara Reis, Rebecca Buonpane, Hamza Celik, et al.
Calreticulin (CALR)-Mutationen sind bei 20-30 % der Patienten mit MPN für die Krankheitsentwicklung verantwortlich. Das mutierte CALR-Protein (mutCALR) hat eine neue Funktion, die eine stabile Interaktion mit dem Thrombopoietin-Rezeptor (TPO-R) beinhaltet. Die Autoren berichten hier über die Entdeckung von INCA033989, einem monoklonalen Antikörper, der selektiv auf die mutCALR-gesteuerte Onkogenese abzielt. Es wurde ein starker Synergismus zwischen INCA033989 und dem JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib beobachtet. Eine solche Behandlung führte zu einer Hemmung der Zellproliferation. Dis deutet darauf hin, dass INCA033989 die Wirksamkeit von Ruxolitinib auch dann verstärken kann, wenn suboptimale Dosen des letzteren verwendet werden.
Die Autoren haben einen hochwirksamen monoklonalen Antikörper entwickelt, der an mutCALR bindet und die Onkogenese in Zellen hemmt, die mutCALR exprimieren. Die Autoren zeigen, dass INCA033989 selektiv auf mutCALR abzielt und die TPO-R-Signalübertragung in von Patienten stammenden HSPCs und in einem MPN-In-vivo-Modell normalisiert.