64th ASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022
Abstract-Zusammenfassungen erscheinen mit der Aufhebung des Embargos am 13. Dezember 15 Uhr, Schweizer Zeit
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Late-Breaking Abstracts Session
LBA-1
Mark R. Litzow, Zhuoxin Sun, Elisabeth Paietta, et al. (Press Briefing Webcast)
Read also the ASH Press Release: Blinatumomab further improves survival among B-lineage ALL patients with a good prognosis
Die Zugabe von Blinatumomab zur Konsolidierungschemotherapie: Ein neuer Behandlungsstandard für BCR::ABL1-negative ALL-Patienten
Blinatumomab (blin) ist ein bispezifisches T-Zell-Engager-Molekül, das laut den Studienautoren von der FDA für Patienten mit rezidivierter/refraktärer ALL der B-Linie oder Patienten in morphologischer CR, die MRD-positiv sind (>0,1%), zugelassen ist. Die Autoren haben eine Phase-III-Studie durchgeführt, in der Patienten nach dem Zufallsprinzip mit oder ohne Blin behandelt wurden. Ihr Ziel war festzustellen, ob Patienten, die nach der Induktionschemotherapie (Chemo) MRD-negativ (<0,01%) werden, durch die zusätzliche Gabe von Blin bessere Ergebnisse erzielen können.
Studienanlage
- Patienten im Alter zwischen 30 und 70 Jahren mit neu diagnostizierter BCR::ABL1-negativer ALL der B-Linie wurden in die Studie aufgenommen.
- Sie erhielten zunächst eine 2,5-monatige kombinierte Induktionschemotherapie nach einem BFM-ähnlichen Schema, das aus der klinischen Studie E2993/UKALLXII übernommen wurde, mit erweiterter Remissionsinduktion, zusätzlichem Einsatz von Pegaspargase bei Patienten unter 55 Jahren und zusätzlichem Einsatz von Rituximab bei CD20-positiven Patienten (vgl. Abbildung 1 im Originlabstract).
- Nach der Remissionsinduktion (Schritt 1) wurden die Patienten, die sich in morphologischer Komplettremission (CR/CRi) befanden, in die Studie aufgenommen und erhielten eine Intensivierung mit hochdosiertem Methotrexat und Pegaspargase zur ZNS-Prophylaxe (Schritt 2).
- Anschließend wurden ihre Remission und ihr MRD-Status zentral mittels 6-Farben-Durchflusszytometrie bestimmt, wobei MRD-Negativität als <0,01% definiert wurde.
- Alle Patienten wurden dann randomisiert und erhielten entweder vier weitere Zyklen Konsolidierungschemotherapie oder zwei Zyklen Blinatumomab für jeweils 28 Tage, gefolgt von drei Zyklen Konsolidierungschemotherapie, einem weiteren vierwöchigen Zyklus Blinatumomab (3. Zyklus Blinatumomab), gefolgt von einem weiteren Zyklus Chemotherapie und dann einem vierten Zyklus Blinatumomab (Schritt 3).
- Die Patienten in beiden Armen erhielten die gleiche Anzahl von Zyklen und Dosierungen der Chemotherapie.
- Nach Abschluss der Konsolidierungschemotherapie +/- Blinatumomab erhielten die Patienten 2,5 Jahre lang eine POMP-Erhaltungstherapie, die mit dem Beginn des Intensivierungszyklus begann (Schritt 4).
- Die Patienten wurden nach dem Ermessen des behandelnden Arztes einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) unterzogen, die im Blin-Arm nach den ersten beiden Zyklen von Blin oder im Kontroll-Chemo-Arm zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Intensivierungschemotherapie durchgeführt werden sollte.
- Nach der FDA-Zulassung von Blin für MRD-positive Erkrankungen im März 2018 wurden Patienten, die nach der Intensivierung MRD-positiv waren, dem Blin-Arm der Studie zugewiesen und nicht mehr randomisiert.
Baseline
- Die Studie wurde am 17. Dezember 2013 aktiviert.
- 772 Patienten wurden für die Studie gescreent, und 488 wurden in die Induktionstherapie der Stufe 1 aufgenommen.
- Die Studie endete am 15. Oktober 2019.
- Das mediane Alter der Patienten lag bei 51 Jahren (Spanne 30-70).
- 224 MRD-negative Patienten wurden randomisiert, 112 Patienten in jeden Arm.
- 22 Patienten in jedem Arm wurden einer allogenen BMT unterzogen.
Behandlungsergebnisse
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 43 Monate
- Die CR/CRi-Rate nach der Induktionschemotherapie lag bei 81 %.
- Von den MRD-negativen Patienten waren bei der dritten Zwischenanalyse der Wirksamkeit 56 Patienten gestorben, 17 im Blin-Arm und 39 im Kontroll-Chemo-Arm.
- Die obere Grenze für die Wirksamkeitsanalyse wurde zugunsten von blin überschritten, wobei sich das Gesamtüberleben zugunsten des blin-Arms signifikant verbesserte (medianes OS: nicht erreicht vs. 71,4 Monate; Hazard Ratio 0,42, 95% CI: 0,24 - 0,75; zweiseitig p=0,003).
Die Zugabe von Blin zur Konsolidierungschemotherapie führte laut den Studienautoren zu einem signifikant besseren Gesamtüberleben bei Patienten mit neu diagnostizierter ALL der B-Linie, die nach der Intensivierungschemotherapie MRD-negativ waren. Wesentlichen Sicherheitsbedenken sind nicht aufgetreten. Die Zugabe von Blin zur Konsolidierungschemotherapie bei erwachsenen Patienten im Alter von 30-70 Jahren ist für die Studienautoren ein neuer Behandlungsstandard für BCR::ABL1-negative ALL-Patienten.
LBA-2
Regis Peffault De Latour, Alexander Roeth, Austin Kulasekararaj, et al. (Press Briefing Webcast)
Read also the ASH Press Release: Iptacopan Resolves Anemia in Phase III Trial for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
Iptacopan: Potential zur bevorzugten Behandlungsoption für Patienten mit hämolytischer PNH
Die IV zu verabreichenden monoklonalen Anti-C5-Antikörper (Eculizumab [ECU]/Ravulizumab [RAV]) gehören zur Standardtherapie (SoC) von Patienten mit hämolytischer paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH). Doch bis zu 60 % der Patienten mit SoC zeigen eine klinisch bedeutsame Restanämie. Sie wird auf eine C3-vermittelte extravaskuläre Hämolyse zurückgeführ. Iptacopan ist der erste orale, selektive Komplementfaktor-B-Inhibitor seiner Klasse, der in zwei Phase-II-Studien mit Anti-C5-behandelten und -naiven PNH-Patienten vielversprechende Sicherheit und Wirksamkeit zeigte.
Die Autoren berichten über primäre Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus dem 24-wöchigen randomisierten Behandlungszeitraum der zulassungsrelevanten, multizentrischen Phase-III-Studie APPLY-PNH (NCT04558918).
Studienanlage
- Erwachsene PNH-Patienten mit einem mittleren Hämoglobin (Hb) <10 g/dL, die seit ≥6 Monaten eine stabile SoC-Therapie (ECU/RAV) erhielten, wurden im Verhältnis 8:5 randomisiert und erhielten entweder eine Iptacopan-Monotherapie mit 200 mg zweimal täglich oder setzten ihre SoC-Therapie für 24 Wochen fort.
- Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger SoC-Therapie und Erythrozytentransfusionen (RBCTs) in den vorangegangenen 6 Monaten.
Baseline
- Von den 97 Patienten wurden 62 und 35 zu Iptacopan bzw. SoC randomisiert.
- Die Ausgangscharakteristika der Erkrankung waren zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen.
- Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre und 69,1 % der Patienten waren weiblich.
- 57,7 % der Patienten hatten in den sechs Monaten vor der Randomisierung eine RBCT erhalten;
- 64,9 % bzw. 35,1 % hatten zuvor eine ECU bzw. RAV erhalten, und zwar durchschnittlich vier Jahre lang.
Behandlungsergebnisse
- Beide primären Endpunkte wurden mit der Iptacopan-Monotherapie erreicht und zeigten eine Überlegenheit gegenüber SoC (vgl. Tabelle im Originalabstract);
- 51/60 mit Iptacopan behandelte gegenüber 0/35 mit SoC behandelte Patienten mit auswertbaren/nicht fehlenden Daten hatten einen Hb-Anstieg von ≥2 g/dL gegenüber dem Ausgangswert und
- 42/60 gegenüber 0/35 erreichten einen Hb-Wert von ≥12 g/dL (beide P<0,0001).
- Die Iptacopan-Monotherapie zeigte auch eine Überlegenheit bei der Vermeidung von Transfusionen, den Veränderungen des Hb-Wertes gegenüber dem Ausgangswert, den FACIT-F-Scores und ARC sowie der Rate der klinischen BTH (vgl. Tabelle im Originalabstract).
- Die bereinigte mittlere Hb-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (95 % Konfidenzintervall) betrug +3,59 (3,32, 3,86) g/dL für Iptacopan gegenüber -0,04 (-0,42, 0,35) g/dL für SoC (Differenz: +3,63 [3,18, 4,08] g/dL);
- die mittleren Hb-Werte (Standardabweichung) nach 24 Wochen betrugen unabhängig von den Erythrozytenkonzentrationen 12,6 (1,4) bzw. 9,2 (1,4) g/dL (vgl. Abbildungen im Originalabstract).
- Nach 24 Wochen waren fast alle Patienten (60/62) in der Iptacopan-Gruppe frei von RBCT, im Vergleich zu 14/35 in der SoC-Gruppe.
Verträglichkeit
- Es gab keine Todesfälle und keine schweren Infektionen mit eingekapselten Bakterien.
- Bei einem iptacopan-behandelten Patienten kam es zu einer MAVE (transitorische ischämische Attacke;
- es wird davon ausgegangen, dass kein Zusammenhang mit iptacopan besteht; die Behandlung mit iptacopan läuft noch).
- Kopfschmerzen (iptacopan: 16,1 % vs. SoC: 2,9 %) und Durchfall (14,5 % vs. 5,7 %) wurden häufiger unter iptacopan berichtet,
- während Infektionen/Befall (38,7 % vs. 48,6 %) und BTH-Ereignisse (3,2 % vs. 17,1 %) häufiger unter SoC berichtet wurden.
- Bei zwei mit SoC behandelten Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in Form von Hämolyse auf, während dies bei den mit Uptacopan behandelten Patienten nicht der Fall war.
- Keiner der Patienten brach die Behandlung mit Uptacopan oder SoC wegen unerwünschter Ereignisse ab.
Nach einer IV Anti-C5-SoC-Therapie führte oral verabreichtes Iptacopan bei einer signifikanten Mehrheit der PNH-Patienten mit Restanämie zu einem klinisch bedeutsamen Hb-Anstieg und zu einem Hb-Wert von ≥12 g/dL. Dies als Folge der Beseitigung der extravaskulären Hämolyse und Kontrolle der intravaskulären Hämolyse. Die Iptacopan-Monotherapie war gut verträglich und wies ein günstiges Sicherheitsprofil auf. Die Monotherapie mit Iptacopan könnte laut den Studienautoren eine praxisverändernde, orale, ambulante Behandlung für auf eine Anti-C5-SoC-Therapie unzureichend ansprechende PNH-Patienten darstellen. Die Therapie könnte sich zu einer bevorzugten Behandlungsoption für Patienten mit hämolytischer PNH entwickeln.
LBA-3
Gerald Illerhaus, Andrés J.M. Ferreri, Mascha Binder, et al.
Konsolidierung mit HDC-ASCT mit signifikant besserem Ergebnis nicht-myeloablative Chemoimmuntherapie
Patienten mit primärem Zentralnervensystem-Lymphom (PCNSL), die für intensive Behandlungsansätze in Frage kommen, erhalten derzeit eine hochdosierte Methotrexat (HD-MTX)-basierte Induktions-Immunchemotherapie, gefolgt von einer konsolidierenden Hochdosis-Chemotherapie und ASCT (HDC-ASCT). Kann die Überwindung der Chemo-Resistenz und die anschließende Beseitigung der minimalen Resterkrankung auch durch eine konventionelle, nicht-myeloablative Immun-Chemotherapie mit nicht kreuzresistenten zytotoxischen Wirkstoffen, die die Hirn-Blut-Schranke überwinden können, erreicht werden? Die Autoren sind dieser Frage nachgegangen und haben eine internationale randomisierte Phase-III-Studie zum Vergleich von HDC-ASCT mit nicht-myeloablativer Konsolidierung bei Patienten mit neu diagnostiziertem PCNSL durchgeführt (MATRix/IELSG43-Studie, NCT02531841). Vorliegend der erste Bericht über den primären Endpunkt dieser Studie.
Studienanlage
- Diese offene, randomisierte Phase-III-Studie wurde in 56 Zentren in 5 Ländern (Deutschland, Italien, Dänemark, Norwegen, Schweiz) durchgeführt.
- Zu den wichtigsten Zulassungskriterien gehörten neu diagnostizierte PCNSL, HIV-negativ, Alter 18-65 Jahre unabhängig vom ECOG-PS oder 66-70 Jahre mit ECOG-PS ≤ 2 und ausreichende Organfunktion.
- Die Induktion bestand aus 4 Zyklen des MATRix-Schemas (Rituximab 375 mg/m2/d Tage 0 & 5; Methotrexat 3,5 g/m2 Tag 1; Cytarabin 2 × 2 g/m2/d Tage 2 & 3; Thiotepa 30 mg/m2 Tag 4, alle 21 Tage).
- Die Stammzellenentnahme erfolgte nach dem 2. Zyklus.
- Patienten, die nach Abschluss der Induktion mindestens ein partielles Ansprechen (PR) erreichten, wurden nach dem Zufallsprinzip entweder dem
- Arm A mit zwei Gängen des R-DeVIC-Schemas (375 mg/m2 Tag 0; Dexamethason 40 mg/d Tage 1 bis 3; Etoposid 100 mg/m2/d Tage 1 bis 3; Ifosfamid 1500 mg/m2/d Tage 1 bis 3; Carboplatin 300 mg/m2 Tag 1); oder
- Arm B, bestehend aus HDC mit BCNU 400 mg/m2 (Tag -6) und Thiotepa 2 x 5 mg/kg/d Tage -5 & -4), gefolgt von ASCT.
Baseline
- Zwischen Juli 2014 und August 2019 wurden 368 Patienten registriert;
- 346 begannen die Behandlung, 260 (75 %) schlossen die Induktionstherapie ab, und 115 bzw. 114 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip Arm A bzw. Arm B zugewiesen.
- Hauptgründe für das Nichterreichen der Randomisierung waren Toxizitäten (n= 87; 25%) und ein Fortschreiten der Erkrankung (n= 36; 10%).
- Das Durchschnittsalter der randomisierten Patienten betrug 59 Jahre (Spanne 21-70 Jahre), wobei 22,3 % der Patienten 65 Jahre oder älter waren.
- Die Verteilung der Patientencharakteristika war zwischen den Studienarmen ausgewogen.
Behandlungsergebnisse
- Die mediane Nachbeobachtungszeit aller registrierten Patienten beträgt 44 Monate (Spanne 0,2-86).
- 239 von 346 (69 %) Patienten sprachen auf die Induktionsbehandlung an,
- 27 % erreichten eine komplette Remission (CR) und 52 % eine partielle Remission (PR).
- Beide Konsolidierungsstrategien wurden gut vertragen:
- R-DeVIC und HDC-ASCT wurden bei 100 (87 %) bzw. 111 (97 %) Patienten abgeschlossen.
- 13 (3,8 %) Patienten starben an behandlungsbedingten Komplikationen während der Induktionsbehandlung,
- 11 von ihnen aufgrund neutropenischer Infektionskomplikationen.
- Die Konsolidierungsbehandlung mit R-DEVIC oder HDC-ASCT führte zu einem erheblichen Anstieg der Patienten mit CR (65% in Arm A bzw. 68% in Arm B; p= 0,71).
- Bislang gab es 79 PFS-Ereignisse: Bei 67 Patienten kam es nach der Randomisierung zu einem Fortschreiten der Erkrankung (47 in Arm A und 20 in Arm B).
- 6 Patienten starben an Toxizität während der Konsolidierungsbehandlung (2 in Arm A und 4 in Arm B), und
- 6 Patienten starben an anderen Ursachen, während sie rezidivfrei waren (5 in Arm A und 1 in Arm B).
- Das 3-Jahres-PFS (primärer Endpunkt) unterschied sich signifikant zwischen den beiden Armen: 79% (95% CI 71-86) nach HDC-ASCT und 53% (95% CI 43-62%) nach R-DeVIC (HR 0,42; p=0,0003).
- Das 3-Jahres-OS betrug 86 % (95 % KI 78-91) im HDC-ASCT-Arm und 71 % (95 % KI 61-78) im R-DeVIC-Arm (HR 0,47; p=0,01).
- Die Auswertung der neurokognitiven Funktionen ergab keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
Diese Studie belegt, dass die Konsolidierung mit HDC-ASCT zu einem signifikant besseren Ergebnis führt als eine nicht-myeloablative Chemoimmuntherapie. Dies erfolgt ohne feststellbare negative Auswirkungen auf die neurokognitiven Funktionen und mit einem hervorragenden Nutzen-Risiko-Verhältnis. Die HDC-ASCT ist laut den Studienautoren die Standard-Konsolidierungstherapie für fitte PCNSL-Patienten.
LBA-4
BMT CTN 1703 hat den primären Endpunkt erreicht
Seit rund 30 Jahren besteht die Standardstrategie zur GVHD-Prophylaxe aus einem Calcineurin-Inhibitor wie Tacrolimus (Tac) plus Methotrexat (MTX). Das Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) hat eine Phase-II-Studie abgeschlossen, in der drei neuartige GVHD-Prophylaxe-Schemata mit einer gleichzeitigen Kontrollgruppe, die Tac/MTX erhielt, verglichen wurden (BMT CTN 1203), um den vielversprechendsten neuartigen GVHD-Prophylaxe-Ansatz mit reduzierter Konditionierungsintensität (RIC) zu ermitteln. Das vielversprechendste GVHD-Prophylaxeschema in BMT CTN 1203 war eine Dreierkombination aus Cyclophosphamid (PTCy), Tacrolimus und Mycophenolatmofetil (PTCy/Tac/MMF) nach der Transplantation. Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie, in der die Ergebnisse der alloHCT bei denjenigen Patienten verglichen wurden, die nach dem Zufallsprinzip PTCy/Tac/MMF gegenüber der Standardtherapie Tac/MTX erhielten.
Studienanlge
- In Frage kommende Erwachsene (ab 18 Jahren) mit hämatologischen Malignomen, die sich einer RIC-Alo-HCT mit einem
- 6/6 gematchten verwandten (N=128),
- 8/8 gematchten unverwandten (N=288) oder
- 7/8 single mismatch (N=15) peripheren Blutstammzellspender unterzogen,
- mit zufriedenstellender Organfunktion und adäquatem Leistungsstatus.
- Sie wurden 1: 1 randomisiert auf PTCy/Tac/MMF (N=214) oder Tac/MTX (N=217), stratifiziert nach Transplantationszentrum und Disease Risk Index (DRI).
Baseline
- Die beiden Studienarme waren hinsichtlich des Geschlechts, des Alters, des Karnofsky-Leistungsstatus, des Krankheitsrisikos, der Komorbiditäten, der Übereinstimmung mit dem Spender, des Konditionierungsschemas und der Erhaltungstherapie nach der Transplantation gut ausgewogen (vgl. Abbildung, Tafel A im Originalabstract).
Behandlungsergebnisse
- Im multivariaten Cox-Regressionsmodell für den primären Endpunkt wies die PTCy-Behandlungsgruppe ein signifikant niedrigeres Risiko für das GRFS auf als Tac/MTX (Hazard Ratio 0,641, 95 % Konfidenzintervall [CI] 0,492 bis 0,835, p=0,001).
- Die bereinigte 1-Jahres-GRFS-Rate betrug 52,7 % (95 % KI: 45,8 %, 59,2 %) für den PTCy-Arm und 34,9 % (95 % KI: 28,6 %, 41,3 %) für den Kontrollarm (vgl. Abbildung, Tafel B im Originalabstract).
- Der geringere Anteil an GRFS-Ereignissen in der PTCy-Gruppe war auf eine Verringerung sowohl der akuten als auch der chronischen GVHD zurückzuführen.
- Die akute GVHD des Grades III-IV an Tag 100 betrug 6,3 % gegenüber 14,7 % (p=0,001),
- und die Rate der chronischen GVHD nach 1 Jahr betrug 21,9 % gegenüber 35,1 % (p=0,005) für PTCy bzw. Tac/MTX.
- Es gab keinen Unterschied in der Rezidiv-/Progressionsrate nach 1 Jahr (20,8 % vs. 20,2 %, p=0,9) oder
- der OS-Rate nach 1 Jahr nach der Transplantation (76,8 % vs. 72,6 %, p=0,3) bei PTCy vs. Tac/MTX.
- Die kumulative Inzidenz der Transplantation war bei PTCy niedriger für Neutrophile ≥ 500/mm3 bis Tag +28 (90,3% vs 93,4%, p=0,03), Thrombozyten ≥ 50.000/mm3 bis Tag +100 (79,5% vs 83,7%, p<0,001) und Lymphozyten ≥ 1000/mm3 bis 1 Jahr (47,1% vs 63,2%, p<0,001).
- Die Raten für Infektionen des Grades 3 waren in beiden Gruppen ähnlich (12,2 % bei PTCy vs. 13,3 %, p=0,8), aber Infektionen des Grades 2 waren bei PTCy häufiger (33,7 % vs. 23,5 %, p=0,002).
- Bei der CMV-Reaktivierung gab es keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen (7,3 % bei PTCy vs. 7,1 %, p=0,8).
- Es gab keinen signifikanten Unterschied im Anteil der Chimären am Tag +100 (>95% Spender bei 68,6% für PTCy vs. 67,8%, p=0,2) oder im sekundären Transplantatversagen zwischen den Behandlungsarmen (2,9% für PTCy vs. 0,9%, p=0,2).
Die BMT CTN 1703 hat ihren primären Endpunkt erreicht und ein höheres 1-Jahres-GRFS mit PTCy/Tac/MMF im Vergleich zu Tac/MTX gezeigt. Dies ist auf eine signifikante Verbesserung des GVHD-Risikos zurückzuführen, ohne dass Erhöhung des Rückfallrisikos oder der Mortalität. PTCy/Tac/MMF, das sich als Standardbehandlung für nicht übereinstimmende Transplantate etabliert hat, sollte laut den Studienautoren auch zur Standardbehandlung für die GVHD-Prophylaxe bei eng übereinstimmenden Spendern werden, die eine Konditionierung mit reduzierter Intensität erhalten.
LBA-5
Siobhan Quenby, Katie Booth, Louise Hiller, et al. (Press Briefing Webcast)
Read also the ASH Press Release: Blood Thinners During Pregnancy Made No Difference to Live Birth Rate in Women with Recurrent Miscarriage and Inherited Thrombophilia
Routinemäßige Anwendung von LMWH und routinemäßige Untersuchung auf vererbte Thrombophilie nicht ratsam
Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen wiederholten Fehlgeburten und vererbter Thrombophilie. Eine Hypothese lautet, dass eine gerinnungshemmende Therapie sowohl die Zahl der Fehlgeburten als auch die nachteiligen Schwangerschaftsfolgen bei diesen Frauen verringern könnte. Solide Beweise bez. Studien für diese häufige Praxis fehlen. Dies haben die Autoren nun mit einer randomisierten klinischen Studie nachgeholt.
Studienanlage
- Bei der ALIFE-2-Studie handelte es sich um eine von Prüfärzten initiierte, internationale, offene, randomisierte und kontrollierte Studie.
- Die Studie wurde im niederländischen Studienregister (NTR3361) und bei EudraCT (UK: 2015-002357-35) registriert.
- Die Frauen wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) einer einmal täglichen subkutanen LMWH-Behandlung (Enoxaparin 40 mg, Dalteparin 5.000 IE, Tinzaparin 4.500 IE oder Nadroparin 3.800 IE) gegenüber einer Standard-Schwangerschaftsüberwachung zugewiesen, sobald ein positiver Urin-Schwangerschaftstest vorlag.
- Die Behandlung mit LMWH wurde ≤ 7 Schwangerschaftswochen begonnen und bis zum Ende der Schwangerschaft fortgesetzt.
Baseline
- Frauen (18-42 Jahre) mit zwei oder mehr Schwangerschaftsverlusten und bestätigter vererbter Thrombophilie (Faktor-V-Leiden-, Prothrombin-20210A-Mutation, Antithrombin-, Protein-C- oder Protein-S-Mangel), die aktiv versuchten, schwanger zu werden, oder weniger als 7 Wochen schwanger waren, konnten in die Studie aufgenommen werden.
- Ausgeschlossen wurden Frauen, deren aktuelle Schwangerschaft 7 Wochen oder länger dauerte, bei denen eine Indikation für eine gerinnungshemmende Behandlung während der Schwangerschaft, eine Kontraindikation für LMWH, eine bekannte Allergie gegen LMWH oder eine vorherige Teilnahme an dieser Studie vorlag.
- Zwischen August 2012 und Januar 2021 wurden 10 626 Frauen mit wiederholten Fehlgeburten auf ihre Eignung für die Studie untersucht, von denen die meisten aufgrund einer fehlenden vererbten Thrombophilie nicht in Frage kamen.
- Insgesamt wurden 428 Frauen registriert, von denen 326 Frauen ein Kind bekamen und randomisiert wurden.
- 164 wurden der LMWH-Gruppe und 162 der Standardüberwachungsgruppe zugewiesen.
- Das Durchschnittsalter betrug 33 Jahre, etwa ein Drittel war 36 Jahre oder älter, und die Mehrheit war kaukasischer Herkunft (83 %).
- Die durchschnittliche Anzahl der Fehlgeburten vor der Randomisierung betrug 3, und 70 % hatten 3 oder mehr Fehlgeburten in der Vergangenheit.
- Die häufigsten Thrombophilieformen waren Heterozygotie für Faktor V Leiden (56 %),
- Prothrombin 20210A-Mutation (25 %) und
- Protein-S-Mangel (14 %).
- Aspirin wurde in 11 % der Fälle als Begleitmedikation verwendet.
Behandlungsergebnisse
- Die beobachteten Lebendgeburtenraten betrugen 116/162 (71,6 %) in der LMWH-Gruppe und 112/158 (70,9 %) in der Standardüberwachungsgruppe (bereinigte OR 1,08 (95 % CI 0,65 bis 1,78) (absolute Differenz 0,7 % (95 % CI -9,2 % bis 10,6 %).
- Unerwünschte Ereignisse wurden bei 39 Frauen (23,8 %) in der LMWH-Gruppe und bei 37 Frauen (22,8 %) in der Gruppe mit Standardüberwachung gemeldet.
Verglichen mit der Standardüberwachung führte die Verwendung von LMWH nicht zu höheren Lebendgeburtenraten bei Frauen, die zwei oder mehr Schwangerschaftsverluste hatten und bei denen eine vererbte Thrombophilie nachgewiesen wurde. Auf der Grundlage ihrer Ergebnisse raten die Autoren von der routinemäßigen Anwendung von LMWH bei Frauen mit wiederholtem Schwangerschaftsverlust und bestätigter vererbter Thrombophilie ab. Sie raten von einer routinemäßigen Untersuchung auf vererbte Thrombophilie bei Frauen mit wiederholtem Schwangerschaftsverlust ab.
LBA-6
Jennifer R. Brown, Barbara Eichhorst, Peter Hillme, et al. (Press Briefing Webcast)
Read also the ASH Press Release: Next-Generation Targeted Therapy Zanubrutinib Found Superior to Ibrutinib for CLL and SLL
Zanubrutinib bei der Behandlung von R/R CLL/SLL wirksamer und besser verträglich als Ibrutinib
Ibrutinib ist zur Standardtherapie der CLL/SLL geworden, hat aber laut den Studienautoren gut beschriebene Off-Target-Effekte, die den Einsatz einschränken können. Verglichen dazu bietet Zanubrutinib, ein BTKi der nächsten Generation, eine verbesserte BTK-Besetzung in krankheitsrelevanten Geweben mit größerer Kinase-Selektivität. In einer randomisierten Phase-3-Studie (ALPINE; NCT03734016) wurde Zanubrutinib in der Behandlung von R/R CLL/SLL direkt mit Ibrutinib verglichen. Bei vordefinierten Ansprechanalysen zeigte Zanubrutinib eine überlegene Gesamtansprechrate (ORR); vorliegend werden Daten aus der vordefinierten endgültigen PFS-Analyse berichtet.
Studienanlage
- Patienten mit R/R CLL/SLL, die ≥1 vorherige Therapie erhalten hatten und eine messbare Erkrankung aufwiesen, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Zanubrutinib oder Ibrutinib bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität.
- Die Stratifizierung erfolgte auf der Grundlage von Alter, Refraktärstatus, geografischer Region und del(17p)/TP53-Mutationsstatus.
- Da Zanubrutinib dem primären Endpunkt ORR überlegen war, wurde der wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkt PFS im Rahmen hierarchischer Tests auf Nichtunterlegenheit geprüft, wenn 205 PFS-Ereignisse beobachtet wurden.
Baseline
- Patienten (N=652) aus 15 Ländern wurden randomisiert, um Zanubrutinib (n=327) oder Ibrutinib (n=325) zu erhalten.
- Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale waren zwischen Zanubrutinib- und Ibrutinib-Armen ausgeglichen (Alter ≥65 Jahre [61,5 vs. 61,5%]; männlich [65,1 vs. 71,4%]; nicht mutiertes IGHV [73,1 vs. 73,5%]; del(17p) [13,8 vs. 15,4%]; TP53 mutiert ohne del(17p) [9,2 vs. 7,7%]).
- Das mediane Alter der Studienpopulation lag bei 67 bzw. 68 Jahren;
- in beiden Gruppen betrug der Median der vorangegangenen Therapielinien 1.
Behandlungsergebnisse
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,6 Monaten (Datenstichtag 8. August 2022) war das PFS von Zanubrutinib, bewertet durch ein unabhängiges Prüfungskomitee (PFSIRC), in der ITT-Population Ibrutinib überlegen (HR: 0,65 [95% CI, 0,49-0,86]; 2-seitiger P=.0024 [vgl. Abb. 1 im Originalabstract]);
- identische statistische Werte wurden bei der Bewertung durch den Prüfarzt (INV) berichtet.
- Das mediane PFSIRC betrug 35,0 Monate (95% CI, 33,2-44,3) für mit Ibrutinib behandelte Patienten, wurde aber für mit Zanubrutinib behandelte Patienten nicht erreicht.
- In einer vordefinierten Untergruppe von Patienten mit del(17p)/TP53-Mutation wurde mit Zanubrutinib eine längere PFSIRC als mit Ibrutinib nachgewiesen (vgl. Abb. 2 im Originalabstract).
- Das PFS, unabhängig von der IRC- oder INV-Bewertung, fiel in allen anderen wichtigen vordefinierten Untergruppen, einschließlich des IGHV-Status, durchweg zugunsten von Zanubrutinib aus.
- Im Vergleich zu Ibrutinib hatte Zanubrutinib eine höhere ORRIRC (86,2 vs. 75,7%, nominaler zweiseitiger P=.0007), mit einer Rate von PR-L oder besser von 91,7% vs. 83,1% (nominaler zweiseitiger P=.001).
Verträglichkeit
- Die Abbruchrate war bei Zanubrutinib (26,3 %) niedriger als bei Ibrutinib (41,2 %), wobei die meisten Abbrüche auf Nebenwirkungen (16,2 % vs. 22,8 %) oder ein Fortschreiten der Erkrankung (7,3 % vs. 12,9 %) zurückzuführen waren;
- die Abbruchrate aufgrund von Herzbeschwerden betrug 0,3 % vs. 4,3 %.
- Die Raten von SARs des Grades ≥3 (67,3 vs. 70,4 %), schwerwiegenden SARs (42,0 % vs. 50,0 %),
- Dosisunterbrechung (50,0 % vs. 56,8 %) und Dosisreduktion (12,3 vs. 17,0 %) waren unter Zanubrutinib ebenfalls niedriger als unter Ibrutinib.
- Die Rate an Vorhofflimmern/-flattern war unter Zanubrutinib niedriger als unter Ibrutinib (5,2 % vs. 13,3 %);
- die Raten anderer unerwünschter Wirkungen von besonderem Interesse waren zwischen den Behandlungen ähnlich.
- Unter Zanubrutinib traten keine kardial bedingten SARs des Grades 5 auf, gegenüber 6 (1,9 %) unter Ibrutinib.
- Insgesamt starben 48 (14,7 %) der mit Zanubrutinib und 60 (18,5 %) der mit Ibrutinib behandelten Patienten (OS HR: 0,76 [95 % CI, 0,51-1,11]).
ALPINE ist laut den Studienautoren die erste Studie, die in einem Direktergleich von BTK-Inhibitoren eine Überlegenheit von Zanubrutinib gegenüber Ibrutinib in Bezug auf ORR und PFS bei Patienten mit R/R CLL/SLL dokumentiert hat. Die Vorteile der Wirksamkeit von Zanubrutinib wurden in allen wichtigen Untergruppen, einschließlich Hochrisikopatienten, festgestellt. Zanubrutinib hatte verglichen mit Ibrutinib ein günstiges Sicherheitsprofil. Zanubrutinib zeigte eine geringere Rate von Behandlungsabbrüchen und wenige kardiale Störungen, einschließlich einer geringeren kardialen Mortalität. Diese Daten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass Zanubrutinib bei der Behandlung von R/R CLL/SLL wirksamer und besser verträglich ist als Ibrutinib.
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Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia
J.R. Brown and Others