SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM
December 6-10, 2022

All Sessions

Abstract titles and summaries were obtained from the SABCS website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

All mosaic pictures were taken @ San Antonio Bus Stop Shelters vis-à-vis "The Torch of Friendship"

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General Session 1

ALL ABSTRACTS TUESDAY DECEMBER 6

GS1-01 Race and clinical outcomes in the RxPONDER trial (SWOG S1007)

Abdou Y, Barlow WE, Gralow JR, et al. More Info about Presentation

Rassendiskrepanzen bei Brustkrebs sind laut den Studienautoren nach wie vor eine große Herausforderung für das Gesundheitswesen. Der 21-Gen-Rezidiv-Score (RS) ist ein wichtiges Instrument zur Entscheidungsfindung bei der Behandlung von Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium. Die Autoren berichten über eine Analyse der klinischen Merkmale, der Überlebensergebnisse und der Rasse in Verbindung mit dem RS bei den Teilnehmerinnen der RxPONDER-Studie.

Schwarze Frauen mit HR+/HER2- BC, 1-3 beteiligten LNs und RS ≤ 25 haben trotz ähnlicher RS-Ergebnisse laut den Studienautoren schlechtere Ergebnisse als weiße Frauen. Die Autoren konnten keine signifikante Interaktion zwischen schwarzen und weißen Frauen und dem Behandlungsarm feststellen, obwohl diese Analyse aufgrund der Stichprobengröße begrenzt war.

 

GS1-02 Racial disparity in tumor microenvironment and outcomes in residual breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy

Karadal B, Kim G, Sharma V, et al. More Info about Presentation

Schwarze Frauen haben im Vergleich zu weißen Frauen mit lokalisiertem Brustkrebs laut den Studienautoren eine höhere Sterblichkeit und ein schlechteres fernes rezidivfreies Überleben (DRFS). Ursachen sind soziale Determinanten der Gesundheit und die höhere Prävalenz von dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) bei schwarzen Frauen im Vergleich zu weißen Frauen. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass es bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem (ER+), aber nicht ER-positivem Brustkrebs, insbesondere bei Patientinnen mit Resterkrankung nach neoadjuvanter Chemotherapie (NAC), rassische Unterschiede im Ergebnis gibt. Es wurde gezeigt, dass NAC bei einigen Patientinnen pro-metastatische Veränderungen in der Mikroumgebung des Tumors hervorrufen kann, wie z. B. eine erhöhte Dichte tumorassoziierter Makrophagen und Portale für die Verbreitung von Krebszellen an entfernte Orte, die so genannten TMEM Doorways (TMEM Score). Dieser Score korreliert mit der Metastasierung bei Patientinnen mit ER+/HER2- Brustkrebs. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Rassenunterschiede im DRFS bei Patientinnen mit ER+/HER2-Restkrankheit auf erhöhte pro-metastatische Komponenten (Makrophagen- und TMEM-Doorway-Dichte) in der Mikroumgebung des Tumors nach der Chemotherapie bei schwarzen im Vergleich zu weißen Frauen zurückzuführen sind. Sie fanden, dass die rassisch bedingten Unterschiede in den Ergebnissen bei Patientinnen mit lokalisiertem Brustkrebs auf eine ausgeprägtere pro-metastatische Reaktion auf die Chemotherapie bei schwarzen im Vergleich zu weißen Patientinnen mit ER+/HER2- Erkrankung zurückzuführen sein könnten. Die höhere Prävalenz von TNBC bei schwarzen Patientinnen ist demzufolge wahrscheinlich nicht der ausschlaggebende Faktor für die rassischen Unterschiede.

 

GS1-04 Patient-reported cognitive impairment in women participating in the RxPONDER trial (SWOG S1007) by menopausal status

Kang I, Forschmiedt JK, Loch MM, et al.

Die unterschiedlichen Auswirkungen einer endokrinen Therapie (ET) im Vergleich zu einer Chemotherapie mit anschließender endokriner Therapie (CET), einschließlich des Einflusses des Menopausenstatus, auf die kognitiven Beeinträchtigungen (CRCI) sind nicht gut bekannt.

Die Autoren fanden, dass die chemoendokrine Therapie im Vergleich zur alleinigen ET sowohl bei prä- als auch bei postmenopausalen Patientinnen einen größeren negativen Effekt auf die von den Patientinnen angegebene CRCI hat, und dieser Effekt über 36 Monate erhalten bleibt. Um die langfristige Lebensqualität von Patientinnen, die mit CET behandelt werden, zu verbessern, sind Maßnahmen zur Prävention oder Behandlung von CRCI erforderlich.

 

GS1-05 Trial Assigning Individualized Options for Treatment (TAILORx): An update including 12-year event rates

Sparano J, Gray RJ, Makower D, et al.

ET bei HR-positivem, HER2-negativem, knotennegativem EBC und einem RS 11-25 der CET nicht unterlegen

Bei Hormonrezeptor (HR)-positivem Brustkrebs im Frühstadium (EBC) machen späte Rezidive nach 5 Jahren laut den Studienautoren etwa 50 % der Rezidive aus. In der TAILORx-Studie wurde nachgewiesen, dass eine adjuvante endokrine Therapie (ET), die mindestens 5 Jahre lang verabreicht wird, einer Chemotherapie plus ET (CET) bei EBC und einem 21-Gen-Rezidiv-Score (RS) von 11-25 nicht unterlegen ist, obwohl die Chemotherapie bei einigen Frauen einen gewissen Nutzen hatte.

Studienanlage

  • Zu den Zulassungskriterien gehörten Frauen im Alter von 18-75 Jahren mit HR-positivem, HER2-negativem, T1b- T2N0 EBC, die einer CT-Zuweisung oder einer Randomisierung auf der Grundlage des RS-Assays zustimmten.
  • Der primäre Endpunkt war das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS) in der RS 11-25 Gruppe.
  • Die "primäre Analyse" bezieht sich auf die ursprüngliche, vorab festgelegte Analyse für den primären IDFS-Endpunkt (836 IDFS-Ereignisse bei vollständiger Information in der RS 11-25-Gruppe) nach einem Median von 7,5 Jahren.
  • Die "aktualisierte Analyse" wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,0 bzw. 10,4 Jahren in der randomisierten und der Gesamtpopulation durchgeführt.

Resultate

  • Die aktualisierte Analyse umfasst wesentlich mehr Ereignisse als die primäre Analyse, einschließlich IDFS-Ereignisse (1819 vs. 1210), Fernrezidive (561 vs. 384), lokoregionale +/- Fernrezidive (764 vs. 543) und Todesfälle (910 vs. 499).
  • Die nachstehende Tabelle enthält die 5- und 12-Jahres-Ereignisraten (und Standardfehler) für alle Studienarme sowie Vergleiche zwischen den randomisierten Studienarmen.

Die primären Schlussfolgerungen der Studie bleiben unverändert:

  • Die ET war der CET in der randomisierten Gruppe mit einem RS 11-25 nicht unterlegen.
  • Obwohl bei einem RS von 0-25 bis 12 Jahre in < 10 % der Fälle ein Rezidiv auftrat, übertrafen die späten Rezidivereignisse nach 5 Jahren die früheren Rezidive.
  • Nichtwiederkehrende Ereignisse traten bei etwa 13 % nach 12 Jahren auf (~1 %/Jahr) und trugen wesentlich zu den IDFS-Raten bei.

Die aktuelle aktualisierte Analyse bestätigt die Ergebnisse der ursprünglichen Primäranalyse, dass die ET bei HR-positivem, HER2-negativem, knotennegativem EBC und einem RS 11-25 der CET nicht unterlegen ist.

 

GS1-06 Evaluation of the Breast Cancer Index in premenopausal women with early-stage HR+ breast cancer in the SOFT trial

 

O'Regan R, Zhang Y, Fleming GF, et al. More Info about Presentation

Die wegweisende Studie zur Unterdrückung der Eierstockfunktion (Suppression of Ovarian Function Trial, SOFT) bei prämenopausalen Brustkrebspatientinnen konnte eine Verringerung des Rezidivrisikos verglichen mit der alleinigen adjuvanten Tamoxifen-Behandlung mit der zusätzlichen Unterdrückung der Eierstockfunktion (OFS) zur adjuvanten endokrinen Therapie mit Tamoxifen (T+OFS) oder Exemestan (E+OFS) belegen. Der Nutzen der zusätzlichen OFS-Therapie war bei Patientinnen mit einem höheren klinisch-pathologischen Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit am größten. Es fehlen allerdings Biomarker zur Entscheidungshilfe für die Intensivierung der endokrinen Therapie mit OFS und den daraus resultierenden Toxizitäten.

Der Breast Cancer Index (BCI) ist laut den Studienautoren eine auf Genexpression basierende Signatur, die Patientinnen anhand des Risikos eines Fernrezidivs (0-10 Jahre) und eines späten (nach 5 Jahren) Fernrezidivs (DR) stratifiziert und die Wahrscheinlichkeit eines Nutzens einer erweiterten endokrinen Therapie bei HR+ Brustkrebs im Frühstadium vorhersagt.

Studienanlage

  • Die vorliegende Studie sollte die prognostische und prädiktive Fähigkeit des BCI bei prämenopausalen Frauen bewerten, die im Rahmen der SOFT-Studie randomisiert einer 5-Jahres-Behandlung mit E+OFS oder T+OFS im Vergleich zu T allein zugewiesen wurden.
  • Alle verfügbaren FFPE-Tumorproben aus der SOFT-Studie (n=1718 von 3047) wurden in die Studie aufgenommen.
  • Die BCI-Tests wurden verblindet gegenüber klinischen Merkmalen, Behandlung und Ergebnis durchgeführt.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 13 Jahre. Primärer Endpunkt war das brustkrebsfreie Intervall (BCFI).

Resultate

  • Die Tumorproben von 1687 (98 %) Patienten (30,4 % < 40 Jahre, 64,1 % T1, 50,1 % G2, 65,8 % N0, 85,5 % HER2-, 53,3 % mit vorheriger Chemotherapie) wurden erfolgreich auf BCI getestet und in die endgültige Analyse einbezogen.
  • Die Patientenmerkmale in der translationalen Kohorte sind repräsentativ für die übergeordnete SOFT-Studie.
  • 42,4 % der Tumore der Patientinnen hatten einen H/I-High-Status.

Prognostische und prädiktive Analysen sind im Gange und werden auf der Tagung vorgestellt.

 

GS1-07 Results from a phase III randomized, placebo-controlled clinical trial evaluating adjuvant endocrine therapy +/- 1 year of everolimus in patients with high-risk hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: SWOG S1207

Chavez-MacGregor M, Miao J, Pusztai L, et al.

Weder IDFS noch OS verbessert, vermehrt Nebenwirkungen

Bei S1207 handelt es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der die Rolle von Everolimus in Kombination mit ET in der adjuvanten Situation bei Patientinnen mit Hochrisiko-Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem BC untersucht wird (NCT01674140).

Studienanlage

  • In Frage kamen Patientinnen im Alter von über 18 Jahren mit histologisch bestätigtem invasivem Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem Hochrisiko-BC.
  • Vier Risikogruppen wurden definiert als:
    • > 2 cm große, knotennegative Erkrankung (oder pN1mi) und entweder ein Oncotype DX® Recurrence Score (RS) > 25 oder MammaPrint® Hochrisikokategorie (MP hoch);
    • 1-3 positive Knoten und entweder RS > 25, MP hoch oder ein pathologischer Grad 3-Tumor; - >4 positive Lymphknoten. Patientinnen, die mit einer neoadjuvanten Chemotherapie behandelt wurden, waren teilnahmeberechtigt, wenn:
    • nach der Operation >1 Lymphknoten befallen war.
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten nach ärztlicher Wahl entweder eine adjuvante ET in Kombination mit einem Jahr Everolimus (10 mg PO täglich) oder ET plus Placebo, stratifiziert nach Risikogruppe.

Baseline

  • 939 Patienten wurden zwischen September 2013 und Mai 2019 randomisiert, von denen 1.792 in Frage kamen und in die Analyse einbezogen wurden (896 pro Arm).
  • Hauptgrund für die Nichtteilnahme war das Timing nach Chemotherapie/Bestrahlung oder ein nicht hohes Risiko.
  • Das mittlere Alter betrug 54 Jahre (22-85) und 32 % waren prämenopausal.

Behandlungsergebnisse

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 50,5 Monaten gab es bis Mai 2022 (Cutoff) 389 IDFS-Ereignisse.
  • Die 5-Jahres-IDFS lag bei den mit Everolimus behandelten Patienten bei 74,8 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 73,9 %, HR=0,93 (95% CI 0,76-1,14).
  • Allerdings wurde die Proportionalitätsannahme verletzt (p=0,02), was auf einen unterschiedlichen Behandlungseffekt im Zeitverlauf hindeutet.
  • Die HR während des ersten Jahres der Behandlung betrug 0,72 (95% CI 0,47-1,10), während sie nach einem Jahr 1,00 (95% CI 0,80-1,26) betrug.
  • Das 5-Jahres-OS betrug 87,6 % in der Everolimus-Gruppe und 85,5 % in der Placebo-Gruppe, HR=0,98 (95 % KI 0,75-1,28).
  • Eine Analyse nach Risikogruppen ergab keinen höheren Nutzen von Everolimus bei steigendem Risiko.
  • Bei den postmenopausalen Patientinnen wurde kein Unterschied bei IDFS oder OS festgestellt (IDFS HR=1,08 [95% CI 0,85-1,36], OS HR=1,19 [95% CI 0,87-1,61]).
  • Bei den prämenopausalen Patientinnen war Everolimus mit einer verbesserten IDFS (HR=0,63 [95 % KI 0,43-0,93]) und OS (HR=0,48 [95 % KI 0,26- 0,88]) verbunden.
  • Die randomisierte Therapie wurde in der Everolimus-Gruppe im Vergleich zu Placebo seltener abgeschlossen (47,9 % gegenüber 72,7 %).

Verträglichkeit

  • Toxizitäten der Grade 3 und 4 wurden bei 6,5 % bzw. 0,5 % der Patienten in der Placebo-Gruppe und bei 31,2 % bzw. 3,7 % in der Everolimus-Gruppe festgestellt

Die Ergänzung einer einjährigen adjuvanten Everolimus-Therapie zur standardmäßigen adjuvanten ET verbesserte weder das IDFS noch das OS und war laut den Studienautoren mit einer niedrigen Abschlussrate und vermehrten Nebenwirkungen verbunden. Bei prämenopausalen Patientinnen zeigte sich ein hypothesengenerierender Vorteil bei IDFS und OS.

 

GS1-09 Abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer: results from a pre-planned monarchE overall survival interim analysis, including 4-year efficacy outcomes

Johnston S, Toi M, O'Shaughnessy J, et al.

Überlebenssignal zugunsten von Abemaciclib

Adjuvante Abemaciclib kombiniert mit ET führte zu einer signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des invasiven krankheitsfreien Überlebens (IDFS) und des entfernten rezidivfreien Überlebens (DRFS) beim HR+, HER2-, knotenpositiven Hochrisiko-EBC in der monarchE-Studie und ist als adjuvante Therapie für diese Patientinnen zugelassen. Die Autoren stellen vorliegend die Ergebnisse einer vorab festgelegten Zwischenanalyse zum Gesamtüberleben (OS IA2) vor, die 2 Jahre nach der primären Ergebnisanalyse durchgeführt werden sollte.

Studienanlage

  • Die Patientinnen wurden randomisiert (1:1) und erhielten ET für bis zu 10 Jahre +/- Abemaciclib für 2 Jahre (Behandlungszeitraum der Studie).
  • Hochrisiko-EBC wurde definiert als entweder ≥4 positive axilläre Lymphknoten (ALN) oder 1-3 ALN mit entweder Grad 3 und/oder Tumor ≥5 cm (Kohorte 1).
  • Während der Proliferations-Biomarker Ki-67 bei allen Patientinnen mit verfügbaren Gewebeproben zentral bestimmt wurde, wurde eine zusätzliche kleinere Gruppe von Patientinnen mit 1-3+ ALN und zentralem Ki-67 ≥20% als einziges Hochrisikomerkmal eingeschlossen (Kohorte 2).
  • Die Intent-to-treat-Population (ITT) bestand sowohl aus Kohorte 1 (5120 Patienten) als auch aus Kohorte 2 (517 Patienten).

Behandlungsergebnisse

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42 Monaten hatten alle Patientinnen Abemaciclib abgesetzt.
  • Die IDFS- und DRFS-Daten zeigen einen anhaltenden Nutzen über den Behandlungszeitraum hinaus.
  • In der ITT-Population lag die HR für IDFS bei 0,664 (95% CI: 0,578, 0,762) und DRFS bei 0,659 (95% CI: 0,567, 0,767).
  • Nach 4 Jahren bedeutete dies eine Verbesserung der IDFS-Raten von 79,4 % auf 85,8 % (absolute Differenz 6,4 %) und der DRFS-Raten von 82,5 % auf 88,4 % (absolute Differenz 5,9 %).
  • Die fortgesetzte Trennung der Kurven war mit einem Anstieg des absoluten Nutzens der 4-Jahres-IDFS-Raten im Vergleich zu den 2- und 3-Jahres-IDFS-Raten verbunden (absolute Differenz 2,8 % bzw. 4,8 %).
  • Während das OS unausgereift blieb, wurde im Abemaciclib-plus-ET-Arm im Vergleich zum ET-allein-Arm eine geringere Anzahl von Todesfällen beobachtet (157 [5,6 %] vs. 173 [6,1 %], HR 0,929 [95 % KI: 0,748, 1,153], p = 0,503).
  • Dies deutet darauf hin, dass der robuste Vorteil bei IDFS und DRFS begann, sich in eine numerisch günstige OS-HR zu übersetzen.
  • In Kohorte 1 war ein Ki-67-Index von ≥20% mit einer schlechteren Prognose assoziiert, doch wurden unabhängig vom Ki-67-Index ähnliche Behandlungseffekte von Abemaciclib beobachtet.

Verträglichkeit

  • Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Der klinisch bedeutsame Nutzen der adjuvanten Behandlung mit Abemaciclib in Kombination mit ET bei HR+, HER2-, knotenpositivem Hochrisiko-EBC bleibt laut den Studienautoren auch nach Abschluss der Abemaciclib-Therapie bestehen. Er führt zu einem Anstieg des absoluten IDFS- und DRFS-Vorteils nach 4 Jahren. Die OS-Daten sind noch nicht ausgereift, doch die geringere Mortalität in der Abemaciclib-Gruppe im Vergleich zur ET-Gruppe deutet für die Autoren darauf hin, dass sich ein Überlebenssignal zugunsten von Abemaciclib abzeichnet.

vgl. auch Lancet Oncology:

Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial

Stephen R D Johnston, Masakazu Toi, Joyce O'Shaughnessy, et al.

 

GS1-10 Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer treated with ribociclib + endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy

Lu Y-S, Bin Mohd Mahidin EI, Azim H, et al.

Unterstützung für die Verwendung von RIB+ ET als bevorzugte Option

Bislang fehlen publizierte Daten zu einem direkten Vergleich von CDK4/6-Inhibitor (CDK4/6i) + endokriner Therapie (ET) gegenüber der Kombinationschemotherapie (CT) in dieser Patientenpopulation veröffentlicht. RIGHT Choice, eine randomisierte, offene, multinationale Phase-II-Studie, untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit der Erstlinientherapie mit Ribociclib (RIB) + ET im Vergleich zur Kombinations-CT bei prä-/perimenopausalen Patientinnen mit HR+/HER2- ABC mit aggressiver Erkrankung (bei denen eine Kombinations-CT nach ärztlichem Ermessen klinisch indiziert ist). Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse des primären Endpunkts des progressionsfreien Überlebens (PFS) und wichtiger sekundärer Endpunkte dieser Studie (RIGHT Choice NCT03839823).

Studienanlage

  • Prä-/Perimenopausale Patientinnen mit HR+/HER2- ABC (>10% Östrogenrezeptor-positiv [ER+]) und keiner vorherigen systemischen Therapie für ABC wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder
    • RIB (600 mg täglich, 3 Wochen an/1 Woche aus) mit Letrozol/Anastrozol + Goserelin oder - - eine CT nach Wahl des Prüfarztes (Docetaxel + Capecitabin, Paclitaxel + Gemcitabin oder Capecitabin + Vinorelbin).
  • Die Randomisierung erfolgte nach dem Vorhandensein von Lebermetastasen und danach, ob das krankheitsfreie Intervall (Dauer vom Zeitpunkt der vollständigen Tumorresektion der primären Brustkrebsläsion bis zum Zeitpunkt des dokumentierten Wiederauftretens der Krankheit) weniger als zwei Jahre betrug.
  • Die in die Studie aufgenommenen Patientinnen wiesen ein ABC auf, das einer kurativen Therapie nicht zugänglich war und bei dem eine kombinierte CT nach ärztlichem Ermessen klinisch indiziert war (d. h. symptomatische viszerale Metastasen, rasches Fortschreiten der Erkrankung oder drohende viszerale Beeinträchtigung oder ausgeprägte symptomatische nicht viszerale Erkrankung).

Baseline

  • Insgesamt 222 Patienten (112 RIB + ET; 110 CT) wurden von Februar 2019 bis November 2021 in die Studie aufgenommen.
  • Eingeschlossen wurden Patienten mit symptomatischen viszeralen Metastasen (n=150; 67,6%), schnellem Krankheitsfortschritt (n=41; 18,5%) und deutlich symptomatischen nicht viszeralen Metastasen (n=31; 14,0%).
  • Insgesamt hatten 116 Patienten (52,3 %) eine viszerale Krise gemäß der Definition in den Leitlinien.
  • Die Mehrheit der Patientinnen (n=190; 85,6%) hatte einen Tumor, der zu ≥50% ER+ war.

Behandlungsergebnisse

  • Bei Datenschluss (12. April 2022) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 24,1 Monate;
  • 45,5 % der Patientinnen im RIB+ET-Arm und 23,6 % im CT-Kombinationsarm blieben in Behandlung.
  • Der primäre Endpunkt wurde erreicht, mit einem statistisch signifikanten PFS-Vorteil von ≈1 Jahr für RIB + ET gegenüber der Kombinations-CT (mPFS, 24,0 vs. 12,3 Monate; Hazard Ratio, 0,54; 95% CI, 0,36-0,79; P=.0007).
  • Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt des Datenschnitts noch nicht ausgereift.
  • Die mTTF war ≈10 Monate länger für RIB + ET gegenüber CT (18,6 vs. 8,5 Monate; Hazard Ratio, 0,45; 95% CI, 0,32-0,63).
  • Die ORR war bei RIB + ET im Vergleich zu CT ähnlich (65,2% vs. 60,0%).

Verträglichkeit

  • Bei Patienten, die RIB erhielten, wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.
  • Unter RIB + ET im Vergleich zu CT wurden niedrigere Raten behandlungsbedingter schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (1,8 % gegenüber 8,0 %) und niedrigere Raten von Behandlungsabbrüchen aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (7,1 % gegenüber 23,0 %) beobachtet.
  • Die bei der CT-Kombination beobachteten SARs stimmten mit den veröffentlichten Daten überein.

Diese Analyse zeigte laut den Studienautoren einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen PFS-Vorteil von RIB + ET gegenüber der Kombinations-CT in der Erstlinien-Patientenpopulation vor/perimenopausal mit aggressiver HR+/HER2- ABC-Erkrankung. Damit wird erstmals eine Überlegenheit von RIB + ET bei aggressiver HR+/HER2- ABC-Erkrankung gezeigt. Diese Erkenntnisse unterstützen die Verwendung von RIB+ ET als bevorzugte Option für diese Patientenpopulation.

 

General Session 2

ALL ABSTRACTS WEDNESDY DECEMBER 7

GS2-01:  Trastuzumab deruxtecan vs physician’s choice in patients with HER2+ unresectable and/or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: primary results of the randomized phase 3 study DESTINY-Breast02

Krop I, Park YH, Kim S-B, et al. More Info about Presentation.   Webcast from Pressbriefing

Unterstützung für T-DXd als optimale Behandlungsoption für fortgeschrittenes HER2+ mBC in einem breiten Spektrum

SLIDES Courtesy Dr. Crop

In den Studien DESTINY-Breast01 (NCT03248492) und DESTINY-Breast03 (NCT03529110) zeigte Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) laut den Studienautoren eine noch nie dagewesene Aktivität bei Patienten mit HER2+ (Immunhistochemie 3+; Immunhistochemie 2+/In-situ-Hybridisierung+) fortgeschrittenem metastasiertem Brustkrebs (mBC). Dies führte in mehreren Ländern zur Zulassung für HER2+ inoperablem/mBC nach einer vorherigen Anti-HER2-Behandlung. DESTINY-Breast02 (NCT03523585) ist eine Phase-3-Studie zu T-DXd im Vergleich zur Behandlung nach Wahl des Arztes (TPC) bei Patientinnen mit zentral bestätigtem HER2+ mBC, die zuvor mit Trastuzumab Emtansine (T-DM1) behandelt wurden. Diese Studie dient als Bestätigungsstudie für die zulassungsrelevante Phase-2-Studie DESTINY-Breast01. Hier berichten die Autoren über die primären Ergebnisse von DESTINY-Breast02.

Studienanlage

  • Patientinnen mit HER2+ mBC wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um T-DXd oder TPC (Trastuzumab + Capecitabin oder Lapatinib + Capecitabin) zu erhalten, und nach Hormonrezeptorstatus (HR+/HR-), vorheriger Pertuzumab-Behandlung und Vorgeschichte viszeraler Erkrankungen stratifiziert.

Baseline

  • 608 Patienten wurden randomisiert und erhielten T-DXd (n = 406) oder TPC (n = 202).
  • Die Patienten, die T-DXd und TPC erhielten, waren im Median 54,2 Jahre (Spanne 22,4-88,5 Jahre) bzw. 54,7 Jahre (Spanne 24,7-86,5 Jahre) alt
  • und hatten im Median 2 (Spanne 0-10 und Spanne 1-8) vorherige systemische Therapielinien (außer Hormontherapie) im metastasierten Stadium.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Behandlungsdauer betrug 11,3 Monate in der T-DXd-Gruppe und ~4,5 Monate in der TPC-Gruppe.
  • Die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
  • T-DXd verbesserte das PFS (HR, 0,36; 95% CI, 0,28-0,45; P <0,000001) und OS (HR, 0,66; 95% CI, 0,50-0,86; P = 0,0021) im Vergleich zu TPC signifikant.
  • Die bestätigte ORR betrug 69,7 % (14 % vollständiges Ansprechen) bei T-DXd und 29,2 % (5,0 % vollständiges Ansprechen) bei TPC.

Verträglichkeit

  • Unerwünschte Ereignisse (TEAE) vom Grad ≥3 traten bei 52,7 % der Patienten unter T-DXd und 44,1 % der Patienten unter TPC auf.
  • Eine festgestellte arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankung (ILD) trat bei 10,4 % der Patienten unter T-DXd gegenüber 0,5 % der Patienten unter TPC auf.
  • Bei den Patienten, die T-DXd erhielten, waren die meisten ILD-Fälle (88,1 %) vom Grad 1/2 und ILD vom Grad 5 wurde bei 2 Patienten (0,5 %) festgestellt.

Die Ergebnisse von DESTINY-Breast02 bestätigten laut den Studienautoren den klinischen Nutzen und die Überlegenheit von T-DXd gegenüber konventionellen Chemotherapien bei Patientinnen mit HER2+ mBC, die zuvor mit T-DM1 behandelt worden waren. Dies erwies sich in signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen des PFS und OS. Mit diesen Ergebnissen sowie den bereits früher berichteten der DESTINY-Breast03-Studie zu T-DXd im Vergleich zu T-DM1 wird T-DXd als optimale Behandlungsoption für Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2+ mBC in einem breiten Spektrum unterstützt.

 

GS2-02: Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03

Hurvitz SA, Hegg R, Chung W-P, et al. More Info about Presentation.     Webcast from Pressbriefing

Vorteil beim OS und PFS war hochgradig klinisch bedeutsam und statistisch signifikant

SLIDES Courtesy Dr. Hurvitz

Die Zulassung von Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) in den USA und Europa (EU) basierte laut den Studienautoren auf der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie DESTINY-Breast03(NCT03529110), in der T-DXd eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Trastuzumab Emtansin (T-DM1) zeigte.

  • Bei der primären Zwischenanalyse (Datenstichtag 21. Mai 2021) wurde das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes mit T-DXd um 72 % reduziert (P < 0,001; Cortes et al. N Engl J Med 2022).
  • Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren für beide Behandlungsgruppen noch nicht ausgereift; obwohl der vordefinierte Cutoff für Signifikanz nicht erreicht wurde (NR), wurde ein Trend zum Nutzen von T-DXd beobachtet.

Nach einer weiteren Nachbeobachtung berichten die Autoren nun über die Ergebnisse der vordefinierten OS-Analyse von DESTINY-Breast03 (Datenstichtag 25. Juli 2022), einschließlich aktualisierter Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit.

Studienanlage

  • Patientinnen mit HER2+ mBC, die zuvor mit Trastuzumab und einem Taxan entweder im metastasierten oder im (neo)adjuvanten Stadium behandelt worden waren und bei denen innerhalb von 6 Monaten nach der Therapie eine Progression auftrat und die Pertuzumab hätten erhalten können, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um
    • T-DXd 5,4 mg/kg alle 3 Wochen (Q3W) oder
    • T-DM1 3,6 mg/kg Q3W bis zum Fortschreiten der Erkrankung zu erhalten.
    • 524 Patienten erhielten entweder T-DXd (n = 261) oder T-DM1 (n = 263).

Behandlungsergebnisse

  • Zum Zeitpunkt der Datenaktualisierung betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 28,4 Monate (Bereich, 0,0-46,9 Monate) für T-DXd und 26,5 Monate (Bereich, 0,0-45,0 Monate) für T-DM1.
  • Die mediane Behandlungsdauer betrug 18,2 Monate (Bereich, 0,7-44,0 Monate) für T-DXd und 6,9 Monate (Bereich, 0,7-39,3 Monate) für T-DM1.
  • Das Sterberisiko war bei T-DXd um 36 % reduziert (HR, 0,64; P = 0,0037);
  • das mediane OS (mOS) lag bei NR (95% CI, 40,5 mo-nicht auswertbar [NE]), mit 72 (27,6 %) OS-Ereignissen, für T-DXd gegenüber NR (95% CI, 34,0 mo-NE), mit 97 (36,9 %) OS-Ereignissen, für T-DM1.
  • Die 12-Monats-OS-Rate betrug 94,1 % (95 % CI, 90,4-96,4) für T-DXd gegenüber 86,0 % (95 % CI, 81,1-89,8) für T-DM1;
  • die 24-Monats-OS-Rate betrug 77,4 % (95 % CI, 71,7-82,1) für T-DXd gegenüber 69,9 % (95 % CI, 63,7-75,2) für T-DM1.
  • Der P-Wert für das OS überschritt die vordefinierte Grenze (P = 0,013) und war statistisch signifikant.
  • Das mPFS nach BICR betrug 28,8 Monate (95% CI, 22,4-37,9 Monate) mit T-DXd im Vergleich zu 6,8 Monaten (95% CI, 5,6-8,2 Monate) mit T-DM1; HR, 0,33; nominaler P < 0,000001.
  • Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Verträglichkeit

  • Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 56,4% der mit T-DXd behandelten Patienten und bei 51,7% der mit T-DM1 behandelten Patienten auf.
  • Eine arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, die von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt wurde, trat bei 39 Patienten (15,2 %) im T-DXd-Arm und bei 8 Patienten (3,1 %) im T-DM1-Arm auf;
  • bei Patienten, die T-DXd erhielten, wurden keine arzneimittelbedingten Ereignisse der Grade 4 oder 5 beobachtet.

Die aktualisierten Ergebnisse bestätigen laut den Studienautoren die Überlegenheit von T-DXd im Vergleich zu T-DM1 bei Patientinnen mit HER2+ mBC, die zuvor mit einer Anti-HER2-Therapie behandelt wurden. Der Vorteil beim OS und PFS war hochgradig klinisch bedeutsam und statistisch signifikant. Das Sicherheitsprofil war bei längerer Behandlungsdauer überschaubar.

 

GS2-03: TRIO-US B-12 TALENT: Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan with or without anastrozole for HER2-low, HR+ early stage breast cancer

Hurvitz SA, Bardia A (Presenter), Press MF, et al. More Info about Presentation.     Webcast from Pressbriefing

T-DXd +/- endokrine Therapie zeigt vielversprechende klinische Aktivität beim  HR+ BC

SLIDES Courtesy Dr. Bardia

HER2 wird in etwa 60-70 % der HR+-BCS in geringem Maße exprimiert (IHC 1+ oder 2+). Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a, T-DXd) ist ein auf HER2 abzielendes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC. Die Wirksamkeit von T-DXd in der neoadjuvanten Behandlung ist laut den Studienautoren nicht bekannt. Das primäre Ziel der TALENT-Studie (TRIO-US B-12, NCT04553770) besteht darin, die klinische Aktivität und Sicherheit von neoadjuvantem T-DXd allein oder in Kombination mit einer endokrinen Therapie bei Patienten mit HR+/HER2-armem Früh-BC zu untersuchen.

Studienanlage

  • Teilnahmeberechtigt waren Männer und Frauen mit zuvor unbehandeltem, operablem, invasivem, nicht rezidivierendem, HR+, HER2-armem (IHC 1+ oder 2+/ISH- nach lokaler oder zentraler Überprüfung) BC im Frühstadium mit einer Größe von > 2 cm.
  • In der ersten Phase der klinischen Studie wurden die Teilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert für:
    • T-DXd (5,4 mg/kg IV q21 Tage) allein (Arm A) oder
    • T-DXd in Kombination mit Anastrozol AI (1 mg PO QD) (Arm B).
  • Ursprünglich wurden 6 Zyklen verabreicht, aber im Jahr 02/2022 wurde die Anzahl der Behandlungszyklen für neu aufgenommene Patienten oder für Patienten, die noch nicht operiert worden waren, durch eine Änderung von 6 auf 8 erhöht.
  • Männer und prä-/peri-menopausale Frauen, die in Arm B randomisiert wurden, erhielten ebenfalls einen GnRH-Agonisten.
  • Stratifikationsfaktoren waren die HER2-Expression (1+ vs. 2+) und der Menopausenstatus (Männer als postmenopausal).
  • Tumorgewebe wurde zu Beginn der Studie, an Tag 17-21 nach Zyklus 1 und bei der Operation entnommen.
  • Bildgebung der Brust zu Studienbeginn, an Tag 2 und vor der Operation/EOT.
  • Primärer Endpunkt ist die pCR-Rate (ypT0/ist ypN0) bei der Operation.
  • In Phase 1 sollten 58 Patientinnen randomisiert werden (wenn mindestens 2 pCR in einem Arm auftraten, geht der Arm in Phase 2 über und es werden weitere 15 Patientinnen aufgenommen).

Hier stellen die Autoren die Ergebnisse der Phase 1 der Studie vor.

Baseline

  • Es wurden 58 Patienten (29 Arm A, 29 Arm B) in Phase 1 der Studie aufgenommen und behandelt.
  • Fünf Patienten verließen die Studie vor Abschluss der Studientherapie (2 nach Zy 1, 2 nach Zy 2, 1 nach Zy 3).
  • Zum Zeitpunkt des Cut-offs der Daten (10/05/2022) haben 33 Patienten die Studienbehandlung abgeschlossen und wurden operiert (17 Arm A, 16 Arm B), 13 sind in Behandlung und 7 stehen vor der Operation; 27 Patienten haben 6 Zyklen und 13 8 Zyklen abgeschlossen.
  • Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den Armen ausgeglichen.
  • 19/58 Patientinnen befanden sich bei Studienbeginn im Stadium IIA, 26/58 im Stadium IIB, 12/58 im Stadium IIIA und 1/58 im Stadium IIIB.
  • 46/58 Patienten hatten zu Beginn der Behandlung eine HER2-Expression (aus der zentralen Auswertung) von 1+, 4/58 waren 0, 6/58 waren 2+, 1/58 hatte eine multizentrische Läsion 1+ und 2+ und 1/58 hatte eine einzelne Läsion mit 1+ und 2+.

Behandlungsergebnisse

In Arm A hatten 1/17 Patienten eine pCR nach 8 Zyklen,

2/17 Patienten hatten RCB-I nach 6 Zyklen (17,6% RCB 0/1).

In Arm B hatten 1/16 Patienten RCB-I nach 8 Zyklen (6,3%).

Die ORR für die Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, lag in Arm A bei 75% (12/16, 1 CR, 11 PR) und in Arm B bei 63,2% (12/19, 2 CR, 10 PR);

1 Patient (Arm B) hatte PD.

Verträglichkeit

  • ILD trat bei 1 Patienten (1,7%), Grad 2, auf und verschwand 11 Tage nach Absetzen der Therapie.
  • Zu den häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 in den Armen A und B gehörten Hypokaliämie (1,7%, 5,2%), Diarrhö (3,4%, 3,4%), Neutropenie (3,4%, 1,7%), Müdigkeit (1,7%, 3,4%), Kopfschmerzen (3,4%, 1,7%), Erbrechen (3,4%, 1,7%), Dehydratation (1,7%, 1,7%) und Übelkeit (3,4%, 0%).

T-DXd +/- endokrine Therapie zeigt laut den Studienautoren eine vielversprechende klinische Aktivität bei Patientinnen mit HR+ BC. Aktualisierte Studienergebnisse folgen zum Zeitpunkt der Präsentation am Kongress.

 

General Session 3

All Abstracts Thursday December 8

GS3-01 Overall survival results from EMERALD: A phase 3 trial evaluating elacestrant, an oral selective estrogen receptor degrader (SERD), vs investigator's choice of endocrine monotherapy for ER+/HER2- advanced breast cancer

Bardia A, Bidard F-C, Neven P, et al.

Elacestrant mit potenzieller Rolle als therapeutische Option beim ER+/HER2- MBC

Beim metastasierten ER+/HER2-Brustkrebs (MBC) nach Fortschreiten einer vorherigen endokrinen und CDK4/6i-Therapie zeigte die EMERALD-Studie eine signifikante Verlängerung des PFS und ein überschaubares Sicherheitsprofil für Elacestrant verglichen zur endokrinen Standardtherapie (SoC). Ein Nutzen wurde bei allen Patientinnen und bei Patientinnen mit ESR1-mutiertem MBC (ESR1-mut) beobachtet. EMERALD ist laut den Studienautoren die einzige orale SERD-Monotherapie-Zulassungsstudie, in der alle Patientinnen mit einem CDK4/6-Inhibitor (CDK 4/6i) vorbehandelt wurden. In dieser Studie wird die Auswirkung der Dauer der vorherigen CDK4/6i-Behandlung auf das PFS untersucht.

Studienanlage

  • EMERALD (NCT03778931) ist eine randomisierte, offene Phase-3-Studie, in die Patientinnen mit ER+/HER2- MBC aufgenommen wurden, die zuvor 1-2 Linien endokriner Therapie, obligatorische CDK4/6i und ≤1 Chemotherapie erhalten hatten;
  • eine vorherige Behandlung mit Fulvestrant war zulässig.
  • Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 auf Elacestrant (400 mg täglich oral) oder SoC (Aromatasehemmer oder Fulvestrant nach Wahl des Prüfarztes) randomisiert.
  • Wurden die Patientinnen in den Kontrollarm randomisiert, sollten sie einen Aromatasehemmer erhalten, wenn sie zuvor Fulvestrant erhalten hatten, und umgekehrt.
  • Wurden zwei CDK4/6i in der metastatischen Situation eingesetzt (n=40), wurde die kumulative Dauer berechnet.
  • Insgesamt wurden 478 Patientinnen (228 mit ESR1-mut) zwischen Feb 2019 und Okt 2020 randomisiert (n=239, Elacestrant; n=239, SoC).

Behandlungsergebnisse

  • Das Gesamtüberleben war noch nicht ausgereift, Stand: 2. September 2022.
  • Die aktualisierten PFS-Ergebnisse zeigen statistisch signifikante Ergebnisse zugunsten von Elacestrant, sowohl bei allen Patientinnen als auch bei Patientinnen mit ESR1-mut.
  • Die Dauer der vorangegangenen CDK4/6i-Behandlung im metastasierten Bereich war positiv mit dem PFS assoziiert: Je länger die Dauer der vorangegangenen CDK4/6i-Behandlung im metastasierten Bereich (n=465), desto länger das PFS unter Elacestrant im Vergleich zu SoC (Tabelle 1).

Verträglichkeit

  • Die meisten unerwünschten Ereignisse (UE), einschließlich Übelkeit, waren Grad 1 und 2, und nur 3,4 % bzw. 0,9 % der Patienten brachen die Studientherapie wegen einer UE unter Elacestrant bzw. SoC ab.
  • Ein geringer Prozentsatz der Patientinnen erhielt ein Antiemetikum: 8,0 %, 3,7 % bzw. 10,3 % bei Elacestrant, Fulvestrant und AI.
  • Es wurde kein hämatologisches Sicherheitssignal beobachtet, und keiner der Patienten in beiden Behandlungsarmen hatte eine Sinusbradykardie.

EMERALD ist die erste Phase-3-Studie, die beim ER-positiven/HER2-negativen MBC mit 1-2 vorangegangenen endokrinen Therapielinien ± einer Chemotherapielinie eine signifikante Verbesserung des PFS gegenüber SoC bei allen Patientinnen und in der Untergruppe mit ESR1-Mutationen nachweist. Elacestrant zeigte laut den Studienautoren ein längeres PFS verglichen zu SOC. Dies war positiv mit der Dauer der vorherigen Behandlung mit CDK4/6i assoziiert, stärker ausgeprägt bei Patientinnen mit ESR1-mutiertem MBC. In dieser Zweit- und Drittlinienbehandlung war Elacestrant gut verträglich und zeigte ein signifikant längeres PFS im Vergleich zu SoC, was seine potenzielle Rolle als therapeutische Option für Patientinnen mit ER+/HER2- MBC unterstreicht.

 

Tabelle 1: PFS-Schätzungen in den Elacestrant- und SoC-Armen auf der Grundlage verschiedener Cut-off-Punkte für die Dauer der vorherigen CDK4/6i-Behandlung. Die aktualisierten Sicherheitsdaten stimmten mit den zuvor berichteten Ergebnissen überein.

 

GS3-02 Camizestrant, a next generation oral SERD vs fulvestrant in post-menopausal women with advanced ER-positive HER2-negative breast cancer: Results of the randomized, multi-dose Phase 2 SERENA-2 trial

Oliveira M, Pominchuk D, Nowecki Z, et al. More Info about PresentationWebcast from Pressbriefing   SLIDES Courtesy M. Oliveira

Statistisch signifikanterund klinisch bedeutsamer Vorteil beim PFS

Camizestrant (C) ist ein oraler selektiver Östrogenrezeptor (ER)-Antagonist der nächsten Generation und Degrader (ngSERD). Die Substanz hat in der Phase-1-Studie SERENA-11,2 eine vielversprechende klinische Aktivität bei ER+ Brustkrebs (BC) mit einem dosisabhängigen Sicherheitsprofil gezeigt. Die randomisierte Phase-2-Studie SERENA-2 (NCT04214288) untersuchte laut den Studienautoren zunächst drei Dosen von C im Vergleich zu Fulvestrant (F) bei postmenopausalen Frauen mit ER+ HER2˗-Brustkrebs mit Krankheitsrückfall oder Fortschreiten der Erkrankung nach ≤1 endokriner Therapie (ET) im fortgeschrittenen Stadium.

Studienanlage

  • SERENA-2 untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von C 75, 150 oder 300 mg Monotherapie QD gegenüber F (gemäß Etikett).
  • Die in Frage kommenden Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert.
  • Die Patienten hatten zuvor keine F oder orale SERD und ≤1 ET und ≤1 Chemotherapie (CTX) im fortgeschrittenen Stadium erhalten.
  • Um die Auswirkungen einer vorherigen Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor (CDK4/6i) zu bewerten, wurde die Randomisierung so stratifiziert, dass 50 % der Patienten zuvor mit einem CDK4/6i behandelt wurden.

C zeigte laut den Studienautoren sowohl in der 75- als auch in der 150-mg-Dosierung einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Vorteil beim PFS gegenüber F in der gesamten Studienpopulation und war gut verträglich.

 

GS3-03 ARV-471, a PROTAC® estrogen receptor (ER) degrader in advanced ER-positive/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative breast cancer: phase 2 expansion (VERITAC) of a phase 1/2 study

Hurvitz SA, Schott AF (Presenter), Ma C, Hamilton E, et al.

ARV-471-Monotherapie mit Hinweisen auf klinische Aktivität

ARV-471 ist ein selektiver, oral verabreichter PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC®) Proteinabbauer, der auf Wildtyp und mutierten ER abzielt. ARV-471 wird bei Patienten mit ER+/HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in einer Phase-1/2-Studie (NCT04072952) untersucht. In der Phase-2-Expansionsstudie (VERITAC) wurden 2 Dosen von ARV-471 untersucht. Hierbei zeigte die ARV-471-Monotherapie laut den Studienautoren Hinweise auf klinische Aktivität auf der Grundlage der klinische Nutzenrate (CBR; Rate des bestätigten vollständigen oder teilweisen Ansprechens oder der stabilen Erkrankung ≥24 Wochen). Diese wurde in der Untergruppe mit ESR1-Mutationen noch verstärkt. Das überschaubare AE-Profil, das im Phase-1-Teil der Studie beobachtet wurde, blieb auch während der Kohortenerweiterung bei Dosierungen von 200 mg QD und 500 mg QD erhalten.

Tabelle. TRAEs, die bei ≥10% der Patienten insgesamt gemeldet wurden

 

GS3-04 Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial

Turner NC, Oliveira M, Howell S, Dalenc F, Cortés J, et al. More Info about Presentation.   Webcast from Pressbriefing  SLIDES Courtesy NC. Turner

Kombination von Capivasertib + Fulvestrant künftige Behandlungsoption

Die Aktivierung des AKT-Signalwegs spielt bei der Entwicklung einer Resistenz gegenüber endokrinen Therapien bei Hormonrezeptor-positivem/humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativem (HR+/HER2-) fortgeschrittenem Brustkrebs eine Rolle. In der placebokontrollierten FAKTION-Studie der Phase II konnte die Zugabe des pan-AKT-Inhibitors Capivasertib zu Fulvestrant das PFS und das OS bei postmenopausalen Frauen mit Aromatase-Inhibitor (AI)-resistentem HR+/HER2- ABC signifikant verbessern. Die randomisierte, doppelblinde, PBO-kontrollierte Phase-III-Studie CAPItello-291 (NCT04305496) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Capivasertib + Fulvestrant bei Patientinnen mit AI-resistentem HR+/HER2- ABC.

Studienanlage

  • In Frage kommende prä-/peri- oder postmenopausale Frauen oder Männer mit HR+/HER2- ABC, die unter oder nach einer AI-Therapie mit oder ohne Cyclin-abhängige Kinase 4 und 6 (CDK4/6)-Inhibitor ein Rezidiv oder eine Progression erlitten hatten, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Fulvestrant (nach Standarddosierungsschema) mit entweder PBO oder Capivasertib (400 mg zweimal täglich; 4 Tage an, 3 Tage aus) zu erhalten.
  • Die Randomisierung wurde nach dem Vorhandensein von Lebermetastasen, der vorherigen Anwendung von CDK4/6-Hemmern und der geografischen Lage geschichtet.
  • Der Status der AKT-Signalwegveränderung (mindestens eine qualifizierende PIK3CA-, AKT1- oder PTEN-Veränderung) wurde mittels Next-Generation-Sequenzierung im Tumorgewebe bestimmt.
  • Der duale primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt bewertete PFS in der Gesamtpopulation und bei Patienten mit Tumoren mit AKT-Veränderungen.

Baseline

  • Insgesamt wurden 708 Patienten randomisiert: 355 zu Capivasertib + Fulvestrant und 353 zu PBO + Fulvestrant.
  • Insgesamt hatten 41 % der Patientinnen Tumore mit verändertem AKT-Signalweg (48 % [n=289/602] der Patientinnen mit Tumorsequenzierungsergebnissen),
  • 22 % waren prä-/perimenopausal und 77 % postmenopausal, 1 % war männlich.
  • Bei fortgeschrittener Erkrankung gab es eine vorherige Therapie: 87 % der Patienten hatten ≥1 Behandlungslinie, 69 % einen CDK4/6-Inhibitor und 18 % eine Chemotherapie erhalten.
  • Die demografischen Merkmale und Ausgangsdaten waren in der Gesamtpopulation, in der veränderten Population und in den Behandlungsgruppen weitgehend ausgewogen.

Behandlungsergebnisse

  • Zum Zeitpunkt der primären Analyse (Stichtag 15. August 2022) waren 551 bzw. 236 PFS-Ereignisse in der Gesamtpopulation bzw. in der Gruppe mit verändertem Behandlungspfad aufgetreten.
  • Insgesamt betrug das mediane PFS 7,2 Monate mit Capivasertib + Fulvestrant und 3,6 Monate mit PBO + Fulvestrant (Hazard Ratio [HR] 0,60; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,51-0,71; p<0,001).
  • Bei Patientinnen mit Tumoren, bei denen der AKT-Signalweg verändert wurde, betrug das mediane PFS 7,3 Monate mit Capivasertib + Fulvestrant und 3,1 Monate mit PBO + Fulvestrant (HR 0,50; 95% CI 0,38-0,65; p<0,001).
  • Die objektive Ansprechrate bei Patienten mit messbarer Erkrankung betrug 22,9 % für Capivasertib + Fulvestrant gegenüber 12,2 % für PBO + Fulvestrant insgesamt und 28,8 % gegenüber 9,7 % in der Population mit verändertem AKT-Signalweg.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) aller Grade unter Capivasertib + Fulvestrant waren Durchfall (72,4 % vs. 20,0 % im PBO + Fulvestrant-Arm), Hautausschlag (Gruppenbegriff für Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag; 38,0 % vs. 7,1 %) und Übelkeit (34,6 % vs. 15,4 %).
  • Die am häufigsten gemeldeten SARs von Grad ≥3 waren Hautausschlag (in der Gruppe; 12,1 % vs. 0,3 %), Durchfall (9,3 % vs. 0,3 %) und Hyperglykämie (2,3 % vs. 0,3 %); Stomatitis von Grad ≥3 war 2,0 % vs. 0 %.
  • Nebenwirkungen, die zum Absetzen von Capivasertib/Placebo führten, wurden bei 13,0 % bzw. 2,3 % der Patienten gemeldet.

Capivasertib + Fulvestrant verbesserte bei überschaubarem und mit früheren Daten übereinstimmendem Sicherheitsprofil das PFS signifikant im Vergleich zu Fulvestrant allein in der Gesamtpopulation und bei Patientinnen mit AKT-Signalweg-veränderten Tumoren. Diese Kombination könnte laut den Studienautoren eine künftige Behandlungsoption in dieser Situation sein.

 

GS3-06 Palbociclib After CDK4/6i and Endocrine Therapy (PACE): A Randomized Phase II Study of Fulvestrant, Palbociclib, and Avelumab for Endocrine Pre-treated ER+/HER2- Metastatic Breast Cancer

Mayer EL, Ren Y, Wagle N, et al.

Interessantes Signal

CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) kombiniert mit einer endokrinen Therapie (ET) haben sich bei der Behandlung von Hormonrezeptor-positivem (HR+)/HER2- metastasiertem Brustkrebs (MBC) bewährt. Der Nutzen einer Fortsetzung der CDK4/6i-Therapie über die Progression hinaus in Kombination mit einer anderen ET ist nicht bestätigt worden. Präklinische Daten sprechen für eine Synergie zwischen CDK4/6i und der PD-L1-Hemmung hin. In der prospektiven PACE-Studie wird untersucht, ob die Fortführung von Palbociclib über das Fortschreiten der Erkrankung nach einer vorangegangenen Behandlung mit CDK4/6i und einem Aromatasehemmer (AI) hinaus, mit einem Wechsel des ET zu Fulvestrant, die Ergebnisse im Vergleich zu einem Wechsel zu Fulvestrant allein verbessert. Zudem wird die Aktivität des Tripletts aus Palbociclib, Fulvestrant und Avelumab untersucht.

Studienanlage

  • PACE ist eine multizentrische, randomisierte, offene, vom Prüfarzt initiierte Phase-II-Studie, die an 11 Standorten in den USA durchgeführt wird.
  • Die teilnahmeberechtigten Patientinnen hatten HR+/HER2-auswertbaren MBC mit vorheriger Progression unter AI und jeglichem CDK4/6i nach > 6 Monaten Therapie im MBC-Setting oder während/innerhalb von 12 mo im adjuvanten Setting, mit nicht mehr als einer vorherigen Chemotherapielinie für MBC.
  • Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:2:1 auf Fulvestrant allein (F), Fulvestrant und Palbociclib (F+P) oder Fulvestrant, Palbociclib und Avelumab (F+P+A) randomisiert, wobei alle 8 Wochen eine Tumoruntersuchung durchgeführt wurde.
  • Blut für die Analyse der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) wurde bei Studienbeginn, zu den Zeitpunkten der Tumoruntersuchungen und bei Fortschreiten der Erkrankung entnommen.

Baseline

  • Insgesamt 220 Patienten wurden von 9/2017-2/2022 randomisiert (F: n=55, F+P: n=111, F+P+A: n=54);
  • medianes Alter 57 Jahre (Spanne 25-83),
  • 85% nicht-hispanisch (7,7% nicht-hispanisch schwarz), 8,6% hispanisch, 6,4% unbekannt.
  • 40% hatten de novo MBC, 60% hatten eine viszerale Erkrankung und 14% eine reine Knochenerkrankung.
  • 16% hatten eine vorherige Chemotherapie gegen MBC, 90% hatten zuvor Palbociclib, 4,5% Ribociclib, 4,1% Abemaciclib, 1,4% Palbociclib und Ribociclib erhalten.
  • Die Patientinnen traten in die Studie ein, nachdem sie im Median 19 Monate lang mit CDK4/6i plus AI behandelt worden waren (Interquartilsbereich 12-31 Monate).
  • Insgesamt 10 (5 %) der Patientinnen erhielten die Protokolltherapie als Erstlinientherapie für MBC,
  • 169 (77 %) als Zweitlinientherapie und 41 (17 %) eine über die Zweitlinientherapie hinausgehende Behandlung.
  • 88 % wurden direkt nach dem Fortschreiten der Erkrankung unter CDK4/6i in die Studie aufgenommen.

Behandlungsergebnisse

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten blieben 18 Patienten unter der Protokollbehandlung.
  • Das PFS wurde durch F+P gegenüber F nicht verbessert (median 4,6 vs. 4,8 Monate; HR=1,11, 90% CI 0,79-1,55; 2-seitiger p=0,62).
  • Das mediane PFS betrug 8,1 Monate mit F+P+A (HR=0,75 vs. F, 90% CI 0,50-1,12; 2-seitig p=0,23).
  • Die ORR lag bei 7,3% (90%CI 1,5-13,0) mit F, 9,0% F+P (4,5-13,5%) und 13,0% F+P+A (5,4-20,5%).

Verträglichkeit & ctDNSA

  • Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.
  • Die Analyse des ctDNA-Panels, das 70 Gene aus 184 Ausgangsproben umfasst, einschließlich der Korrelation mit bekannten und hypothetischen Resistenzgenen, wird am Kongress vorgestellt.

Bei ER+/HER2-Brustkrebs führte die Kombination von Palbociclib mit Fulvestrant nach Fortschreiten einer vorherigen CDK4/6i- und AI-Behandlung laut den Studienautoren nicht zu einer signifikanten Verbesserung des PFS verglichen mit der alleinigen Anwendung von Fulvestrant. Das beobachtete längere PFS, wenn ein PD-L1-Inhibitor zu Fulvestrant plus Palbociclib hinzugefügt wurde, ist für die Autoren ein interessantes Signal in dieser ER+-Population. Translationale Studien mit Blut und Tumorgewebe werden vorgestellt werden.

 

GS3-07 Clonal evolution and mechanisms of acquired resistance to CDK4/6 inhibitors in ER-wild type and ER-mutant breast cancer

Guarducci C, Cristea S, Feit A, et al.

Selektion bereits bestehender resistenter Klone verzögern

Die ctDNA-Analyse der PALOMA-3-Studie ergab, dass die Östrogenrezeptor (ER)-Mutation Y537S ein potenzieller Mechanismus für eine erworbene Resistenz gegen die Kombination von endokriner Therapie (ET) mit CDK4/6i ist. Bislang ist die Rolle der ER-Mutationen bei der klonalen Evolution und den Mechanismen der erworbenen Resistenz gegen CDK4/6i unbekannt. Die Studie der Autoren deutet darauf hin, dass die Entwicklung einer Resistenz gegen CDK4/6i auf die Selektion bereits existierender resistenter Klone zurückzuführen ist. Die Autoren zeigen auch, dass die Expression der ER-Mutation Y537S die klonale Entwicklung und die Mechanismen der erworbenen Resistenz gegen Palbo, nicht aber gegen Abema beeinflusst. Schließlich zeigen sie, dass die klonale Entwicklung und die Mechanismen bei der Resistenz gegen Palbo und Abema verschieden sind. Diese Ergebnisse sprechen laut den Studienautoren für die Hinzufügung eines dritten Medikaments zu CDK4/6i und ET. Dies sollte zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung geschehen, um die Selektion bereits bestehender resistenter Klone zu verzögern und das Ansprechen auf die Behandlung zu verlängern.

 

GS3-09 Circulating Tumor Cells-driven choice of first line therapy for ER+ HER2- metastatic breast cancer: overall survival analysis of the randomized STIC CTC trial

Bidard F-C, Kiavue N, Alix-Panabières C, et al. More Info about Presentation.   Webcast from Pressbriefing. SLIDES Courtesy F-C. Bidard

Überlegenheit der CTC-gesteuerten Behandlungsentscheidungsstrategie bezüglich OS

In der STIC-CTC-Studie (NCT01710605), die vor der Einführung von CDK4/6-Inhibitoren für ER+/HER2-mBC durchgeführt wurde, konnten die Autoren zeigen, dass die Anzahl zirkulierender Tumorzellen (CTC-Arm) im Hinblick auf das PFS der Wahl des Arztes (Standardarm) nicht unterlegen war, um die Wahl der Erstlinienbehandlung zwischen Chemotherapie (CT) und endokriner Therapie (ET) zu leiten (Bidard et al., JAMA Oncol 2021). Bemerkenswert für die Autoren ist, dass Patienten, bei denen die Behandlung von der ET (a priori die Wahl des Arztes) zur CT im CTC-Arm eskaliert wurde, ein deutlich längeres PFS aufwiesen. Sie berichten vorliegend über die Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) dieser multizentrischen klinischen CTC-Nutzungsstudie.

Studienanlage

  • Im CTC-Arm wurde die Behandlung von N=377 Patienten anhand der CTC-Zahl zu Studienbeginn festgelegt: CT bei hoher CTC-Zahl (≥5 CTCs/7,5 mL, CellSearch®), ET bei niedriger CTC-Zahl.
  • In der Standardgruppe (N=378 Patienten) wurde die Entscheidung dem Prüfarzt überlassen: CT bei klinisch hohem Risiko (Clinhigh), ET bei klinisch niedrigem Risiko (Clinlow).
  • Daher wurde bei Patienten mit nicht übereinstimmenden Clinlow/CTChigh- oder Clinhigh/CTClow-Profilen die Erstlinienbehandlung von ET (Standardarm) auf CT (CTC-Arm) eskaliert bzw. von CT (Standardarm) auf ET (CTC-Arm) deeskaliert.
  • Patienten mit konkordanten Clinlow/CTClow- und Clinhigh/CTChigh-Profilen erhielten in beiden Armen ET bzw. CT.

Baseline

  • Von den 755 randomisierten Patienten hatten
    • N=189 (25,0%) ein Clinlow/CTChigh-Profil,
    • N=103 (13,6%) Clinhigh/CTClow,
    • N=363 (48,2%) Clinlow/CTClow und
    • N=100 (13,2%) Clinhigh/CTChigh.

Behandlungsergebnisse

  • Das OS wurde nach einem medianen Follow-up von 57 Monaten und 382 Ereignissen (50,6 %) analysiert.
  • In der Untergruppe Clinlow/CTChigh führte CT im CTC-Arm zu einem längeren OS (mOS: 51,8 Monate [43,3-NR]) als ET im Standardarm (35,4 Monate [30,4-45,4]; HR=0,53 [0,36-0,78], p=0,001).
  • Bei den Patienten Clinhigh/CTClow wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet, ob sie CT (Standardarm) oder ET (CTC-Arm) erhielten (45,9 Monate [36,3- 59,8] vs. 49,4 Monate [35,4-65,4]; HR=0,88 [0,51-1,51], p=0,63).
  • Wenn man die beiden diskordanten Gruppen (Clinlow/CTChigh oder Clinhigh/CTClow) zusammenfasst, war die CTC-gesteuerte Strategie der klinisch gesteuerten Behandlungsentscheidung überlegen (HR=0,63 [0,46-0,86], p=0,02).
  • Bei der Zusammenfassung aller konkordanten und diskordanten Gruppen wurde ein medianes OS von 45,5 (95%CI=[40,9-51,1]) bzw. 51,3 Monaten [46,8-55,1] in der Standard- und CTC-Gruppe beobachtet (HR=0,84 [0,69-1,03], p=0,10).

Die prognostischen Informationen von CTC- und Standardfaktoren stimmen laut den Studienautoren bei 40 % der Patientinnen mit ER+ HER2- mBC nicht überein. Bei einer nicht übereinstimmenden Schätzung zeigt die STIC-CTC-Studie die Überlegenheit der CTC-gesteuerten Behandlungsentscheidungsstrategie in Bezug auf das OS. Diese Ergebnisse deuten für die Studienautoren auch auf einen möglichen klinischen Nutzen von CTC für die Anpassung der systemischen Behandlung von mBC in der zweiten und weiteren Behandlungslinien nach einer Progression unter CDK4/6-Inhibitoren hin.

 

General Session 4

All Abstracts Friday December 9

 

GS4-01 Impact of breast conservation therapy on local recurrence in patients with multiple ipsilateral breast cancer – Results from ACOSOG Z11102 (Alliance)

Boughey JC, Rosenkranz KM, Ballman KV, et al. More Info about Presentation.

Brusterhaltende Therapie für Frauen mit 2-3 ipsilateralen Herden sinnvolle Option

Die onkologische Sicherheit der brusterhaltenden Therapie (BCT) bei multiplem ipsilateralem Brustkrebs (MIBC) wurde noch nicht prospektiv nachgewiesen. Die einarmige prospektive Phase-II-Studie Z11102 der ACOSOG (Alliance) sollte die Ergebnisse der BCT bei MIBC untersuchen.

Studienanlage

  • Aufgenommen wurden Frauen ab 40 Jahren mit 2 oder 3 bioptisch nachgewiesenen Brustkrebsherden (jeder Herd < 5 cm groß und mindestens ein Herd invasiv), die durch > 2 bis 3 cm normales Brustgewebe getrennt waren, und einer auf zwei Quadranten der Brust begrenzten Erkrankung mit cN0 oder cN1.
  • Bei allen Patientinnen wurde präoperativ eine Mammographie durchgeführt, und die MRT der Brust war zunächst obligatorisch und wurde später fakultativ gemacht.
  • Eine neoadjuvante Therapie war nicht zulässig.
  • Die Patientinnen wurden mit einer Lumpektomie mit negativem Rand behandelt, gefolgt von einer Ganzbrustbestrahlung mit Boost auf alle Lumpektomiebetten.

Baseline

  • Von 11/2012-8/2016 wurden 270 Frauen in die Studie aufgenommen.
  • Davon waren 33 nicht teilnahmeberechtigt, 14 konvertierten zur Mastektomie, 11 konnten die protokollspezifischen Bestrahlungsendpunkte nicht erreichen,
  • 1 hatte keinen definierbaren Tumor, 1 hatte 4 Krebsherde
  • und 16 zogen sich vor Abschluss der Operation und Bestrahlung zurück,
  • so dass 194 Patientinnen [mittleres Alter 61 (Spanne 40-87)] teilnahmeberechtigt waren, die eine brusterhaltende Operation und Strahlentherapie abschlossen.

Behandlungsergebnisse

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit der lebenden Patienten von 66,6 Monaten (Spanne: 4,1 bis 90,6) entwickelten 6 Patienten ein LR (5 ipsilaterale Brust und 1 Brustwand), was einer geschätzten kumulativen Inzidenz eines Lokalrezidivs von 3,2 % (95% CI: 1,3 bis 6,4) nach 5 Jahren entspricht.
  • Bei keiner Patientin kam es zu einem Lokalrezidiv,
  • 5 Patientinnen mit Fernrezidiv,
  • Keine Patientin mit Lokal- und Fernrezidiv,
  • 5 Patientinnen mit kontralateralem BC,
  • 3 Patientinnen mit neuem Nicht-BC-Primärtumor
  • 8 Patientinnen verstorben (davon 1 im Zusammenhang mit BC).
  • Die Rate der Lokalrezidive bei Patientinnen ohne MRT der Brust vor der Operation (n=14) lag nach 5 Jahren bei 22,6 % im Vergleich zu 1,7 % bei den 180 Patientinnen mit MRT vor der Operation (p=0,002).
  • Das Alter der Patientinnen, die Anzahl der Stellen mit präoperativem Biopsienachweis, der HER2-Status, die pathologische T- und N-Kategorie waren nicht statistisch signifikant mit dem Risiko eines Lokalrezidivs verbunden.

Bei Frauen mit MIBC zeigt die brusterhaltende Operation mit adjuvanter Bestrahlung mit Lumpektomie-Boosts eine akzeptabel niedrige LR-Rate (3,2 % nach 5 Jahren). Dies ist somit für Frauen mit 2-3 ipsilateralen Herden eine sinnvolle Option. Die LR-Rate war in der kleinen Kohorte von Patientinnen ohne präoperative Brust-MRT signifikant höher

 

GS4-02 Oncological outcomes following omission of axillary lymph node dissection in node positive patients downstaging to node negative with neoadjuvant chemotherapy

Montagna G, Mrdutt M, Botty A, et al.

Verzicht auf die ALND bei Patienten, die nach der NAC erfolgreich ein Downstage mit knotennegativer Erkrankung erreichen

Ein frühes axilläres Rezidiv nach Verzicht auf eine axilläre Lymphknotendissektion (ALND) bei Patienten, die mit neoadjuvanten Chemotherapie (NAC) erfolgreich von N+ auf ypN0 heruntergestuft wurden, ist gemäss der vorliegenden Studie sowohl nach SLNB als auch nach Axilladissektion (TAD) ein selten. Es war bei TAD nicht signifikant niedriger als bei Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB). Der Hauptvorteil der TAD scheint in der Verringerung der Anzahl der entfernten Lymphknoten zu liegen. Insgesamt sprechen diese Ergebnisse für den Verzicht auf die ALND bei Patienten, die nach der NAC erfolgreich ein Downstage mit knotennegativer Erkrankung erreichen.

 

GS4-03 Validation of Profile for the Omission of Local Adjuvant Radiotherapy (POLAR) in a meta-analysis of three randomized controlled trials of breast conserving surgery +/- radiotherapy

Karlsson P, Fyles A, Chang SL, et al. More Info about Presentation.

POLAR prädiktiv für LRR

Das POLAR-Profil (Profile for the Omission of Local Adjuvant Radiotherapy) ist laut den Studienautoren eine molekulare Signatur mit 16 Genen, die entwickelt wurde, um Patientinnen mit invasivem Brustkrebs zu identifizieren, die für den Verzicht auf eine Strahlentherapie nach brusterhaltender Chirurgie (BCS) in Frage kommen. Die Autoren versuchen POLAR in einer Meta-Analyse von drei RCTs zu BCS +/- RT zu validieren:

  • SweBCG91RT,
  • Scottish Conservation Trial (SCT)
  • Princess Margaret Hospital (PMH).

Studienanlage

  • Eine Meta-Analyse auf Patientenebene wurde bei 623 knotennegativen Brustkrebspatientinnen mit ER+/HER2-negativen Tumoren durchgeführt, die in die drei RCTs aufgenommen wurden und für die Primärtumormaterial für die Analyse zur Verfügung stand.
  • Die Beiträge aus jeder Kohorte waren wie folgt:
    • SweBCG91RT N=354 (57%),
    • SCT N=137 (22%), und
    • PMH N=132 (21%).
  • Die Anzahl der LRR-Ereignisse in jeder Kohorte war wie folgt:
    • SweBCG91RT N=72 (20 %),
    • SCT N=28 (20 %), und
    • PMH N=16 (12 %).
  • Die systemische Therapie war unterschiedlich (keine systemische Therapie bei SweBCG91RT, Chemotherapie oder adjuvante endokrine Therapie, aber nicht beides, bei SCT, und Tamoxifen, aber keine Chemotherapie bei PMH).
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Patienten, die keine LRR hatten, betrug 13,3 Jahre für SweBCG91RT, 21,1 Jahre für SCT und 8,6 Jahre für PMH.

Untersuchungsergebnisse

  • Der Test auf eine Wechselwirkung zwischen RT-Behandlung und POLAR war statistisch signifikant (p = 0,022).
  • Patienten mit einem hohen POLAR-Score (N=429 [69%]) hatten einen großen Nutzen von der RT
    • (kumulative 10-Jahres-Inzidenz von LRR: 20% [15%-26%] für diejenigen, die nicht mit RT behandelt wurden,
    • gegenüber 7% [4%-11%] für diejenigen, die mit RT behandelt wurden; Hazard Ratio für RT gegenüber keiner RT: 0,37 [0,23-0,60], p < 0. 001),
  • während es keinen Hinweis auf einen Nutzen der RT für Patienten mit einem niedrigen POLAR-Score gab (N=194 [31%],
    • kumulative 10-Jahres-Inzidenz von LRR: 5% [2%-11%] für diejenigen, die nicht mit RT behandelt wurden
    • 7% [3%-14%] für diejenigen, die mit RT behandelt wurden; Hazard Ratio für RT vs. keine RT: 0,92 [0,42-2,02], p = 0,832).

POLAR ist der erste genomische Klassifikator, der laut den Studienautoren nicht nur prognostisch, sondern auch prädiktiv für LRR ist und eine signifikante Interaktion zwischen RT und dem Klassifikator aufweist. Die Autoren empfehlen für Patientinnen mit einem hohen POLAR-Score eine Strahlentherapie, während für Patientinnen mit einem niedrigen Score für den Verzicht auf eine Strahlentherapie nach brusterhaltender Operation plädiert wird.

 

GS4-04 Population-based estimates of contralateral breast cancer risk among carriers of germline pathogenic variants in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, and PALB2

Yadav S, Boddicker NJ, Na J, Polley EC, et al.

Bei deutlich erhöhtem CBC-Risiko von einer verstärkten Überwachung und risikomindernden Strategien profitieren

Bei der vorliegenden Studie geht es um die Schätzung des Risikos für kontralateralen Brustkrebs (CBC) bei Frauen in der Allgemeinbevölkerung mit pathogenen Keimbahnvarianten (PVs) in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 und PALB2.

Frauen, bei denen Brustkrebs diagnostiziert wurde und von denen bekannt ist, dass sie Trägerinnen von Keimbahn-PVs in BRCA1, BRCA2, CHEK2 oder PALB2 sind, haben laut den Studienautoren ein deutlich erhöhtes CBC-Risiko und könnten von einer verstärkten Überwachung und risikomindernden Strategien profitieren.

 

GS4-05 Phase II randomized trial of conventional versus hypofractionated post-mastectomy proton radiotherapy

Mutter R, Giri S, Fruth B, et al.

Hypofraktionierung hat mit der konventionellen Fraktionierung vergleichbare Krankheitskontrolle, Verträglichkeit und Rekonstruktionsergebnisse

Die Protonentherapie wird bei Brustkrebs als Strategie zur Verringerung der Belastung von Herz und Lunge untersucht, die mit kardiopulmonalen Spätfolgen und sekundärer Malignität verbunden ist. In den bisherigen Studien zur Strahlentherapie nach Mastektomie (PMRT) mit Protonen wurde die konventionelle Fraktionierung verwendet. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass eine Verdichtung der Behandlung auf 15 Fraktionen sicher sein würde, da Brustkrebs nachweislich empfindlicher auf höhere Dosisfraktionen reagiert als das umgebende Normalgewebe.

Die Protonen-PMRT führte laut den Studienautoren zu einer ausgezeichneten lokoregionalen Kontrolle unter Schonung des Normalgewebes. Es gab keine subklinischen echokardiographischen Veränderungen, die auf eine strahleninduzierte kardiale Dysfunktion hinweisen. Die Hypofraktionierung führte zu einer mit der konventionellen Fraktionierung vergleichbaren Krankheitskontrolle, Verträglichkeit und Rekonstruktionsergebnissen. Obwohl die Nichtunterlegenheit der Hypofraktionierung nicht nachgewiesen werden konnte, können sowohl die konventionelle als auch die Hypofraktionierung als geeignete Schemata für die laufenden randomisierten Phase-3-Studien zum Vergleich von Photonen- und Protonenstrahlentherapie angesehen werden

 

GS4-06 Radiomic phenotypes of breast texture and association with breast cancer risk and masking

Winham S, McCarthy AM, Gastounioti A, et al.

Reproduzierbare radiologische Phänotypen identifiziert, die mit dem invasiven BC-Risiko assoziiert sind

Die Autoren definierten intrinsische Bildgebungsphänotypen von Brustparenchym-Mustern auf der Grundlage von radiomischen Merkmalen, die aus der digitalen Vollfeld-Mammographie (FFDM) in Brustscreening-Populationen extrahiert wurden. Sie untersuchten, ob diese Phänotypen mit dem Brustkrebsrisiko und der Maskierung in Zusammenhang stehen. Sie wählten 30.000 Frauen mit 4-View-FFDM-Untersuchungen von Hologic-Geräten aus drei Einrichtungen aus, die nach dem Zufallsprinzip in eine Trainings- (20.000 Frauen) und eine Testgruppe (10.000 Frauen) aufgeteilt wurden.

Die Autoren haben reproduzierbare radiologische Phänotypen identifiziert, die mit dem invasiven BC-Risiko assoziiert sind, und zwar über die Brustdichte hinaus, wobei die stärksten Assoziationen für invasives BC bei schwarzen Frauen und symptomatische Intervallkarzinome bestehen.

 

GS4-08 10-year results of a phase 3 trial of low-dose tamoxifen in non-invasive breast cancer

De Censi A, Lazzeroni M, Puntoni M, et al.

Tamoxifen valide Präventions- bzw. Interventionsoption

Die Autoren konnten in einer Phase-3-Studie zeigen, dass Tamoxifen 5 mg/Tag für 3 Jahre die Inzidenz des Wiederauftretens von invasivem Brustkrebs oder DCIS nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,1 Jahren bei Frauen mit exzidierter nicht invasiver Brusterkrankung, einschließlich atypischer duktaler Hyperplasie, DCIS oder LCIS, um 52 % verringert (DeCensi et al. JCO 2019; 37:1629). Die Toxizität war mit nur einer zusätzlichen Hitzewallung pro Tag in der Tamoxifen-Gruppe verglichen mit Plazebo vernachlässigbar. Diese Ergebnisse fanden Einlass in die ASCO-Leitlinien für die klinische Praxis zur Verringerung des Brustkrebsrisikos als alternative Option zur Standarddosis und -dauer von Tamoxifen oder Aromatasehemmern bei Frauen mit nicht-invasiver Erkrankung (Visvanathan et al. JCO 2019; 37:3152).

Studienanlage

  • In der vorliegenden Studie aktualisieren die Autoren die Ergebnisse zum Wiederauftreten von Brustkrebs nach einem Median von 9,14 Jahren (Interquartilsbereich, IQR, 7,16-10,73) und insgesamt 10,57 Personenjahren der Nachbeobachtung, um zu sehen, ob der Behandlungseffekt mit mehr Ereignissen und nach einem Median von etwa 6 Jahren nach Beendigung der Behandlung erhalten bleibt.
  • Die Autoren haben eine nationale multizentrische randomisierte Studie mit Tamoxifen, 5 mg/d oder Placebo, durchgeführt, die 3 Jahre lang nach der Operation bei Frauen mit hormonsensitiven oder unbekannten intraepithelialen Neoplasien der Brust, einschließlich atypischer duktaler Hyperplasie und lobulärem oder duktalem Karzinom in situ, durchgeführt wurde.
  • Der primäre Endpunkt war die Inzidenz von invasivem Brustkrebs oder duktalem Karzinom in situ.
  • Zwischen dem 1. November 2008 und dem 31. März 2015 wurden 1.160 Frauen untersucht und 500 Frauen im Alter von 75 Jahren oder jünger in die Studie aufgenommen.
  • Frauen mit hochgradigem oder komedo/nekrotischem DCIS erhielten eine adjuvante Strahlentherapie von 50 Gy in 25 Kursen.

Baseline

  • Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre (Standardabweichung: 9 Jahre), und 55 % der Teilnehmerinnen waren postmenopausal.
  • Der mittlere (SD) Body-Mass-Index, kg/m2, betrug 25,7 (4,8) unter Tamoxifen und 25,3 (4,2) unter Placebo.
  • Zwanzig Prozent hatten ADH, 11% LCIS und die restlichen 69% DCIS.

Behandlungsergebnisse

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,14 Jahren traten unter Tamoxifen 22 neoplastische Ereignisse (invasiver Brustkrebs oder DCIS) und unter Placebo 37 auf (jährliche Rate 11,09, 95 % CI, 7-30-16,84 unter T vs. 19,71, 95 % CI, 14,28-27,21 unter P pro 1.000 Personenjahre; Hazard Ratio, 0,56; 95 % CI, 0,33 bis 0,95; P = .03), woraus sich eine 5-Jahres Number Needed to Treat von 18 ergab.
  • Insgesamt handelte es sich bei 71 % der Rezidive um invasiven Brustkrebs.

Die Ergebnisse  der Autoren deuten darauf hin, dass niedrig dosiertes Tamoxifen - verabreicht über einen Zeitraum von 3 Jahren - auch noch im Median 6 Jahre nach Beendigung der Behandlung signifikant das Wiederauftreten von nicht-invasivem Brustkrebs verhindert und somit eine valide Präventions- bzw. Interventionsoption für diese Krankheitsgruppe darstellt.

 

GS4-09 Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for women with endocrine responsIVE breast cancer: Primary Results from the POSITIVE Trial (IBCSG 48-14 / BIG 8-13)

Partridge AH, Niman SM, Ruggeri M, et al. Webcast from Pressbriefing.   SLIDES Courtesy A. Partridge

Die meisten Teilnehmerinnen hatten eine Lebendgeburt

Die BC-Behandlung einschließlich der endokrinen Standardtherapie (ET) (5-10 Jahre) kann die ovarielle Reserve und die Chancen auf eine spätere erfolgreiche Schwangerschaft verringern. Denn eine Empfängnis während der ET ist kontraindiziert. Eine vorübergehende Unterbrechung der ET, um eine Schwangerschaft zu versuchen und auszutragen, wurde in dieser Population noch nie prospektiv untersucht.

Studienanlage

  • POSITIVE ist eine einarmige, prospektive, internationale Studie, in der die Sicherheit und die Schwangerschaftsergebnisse einer Unterbrechung des ET bei jungen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) BC im Frühstadium, die sich eine Schwangerschaft wünschen.
  • Das Hauptziel ist die Bewertung des Risikos eines BC-Rückfalls im Zusammenhang mit der Unterbrechung der ET für ~2 Jahre, um Schwangerschaft zu erreichen.
  • Frauen ≤42 Jahre mit HR+ BC im Stadium I-III, die eine adjuvante ET erhielten (SERM allein, GnRH-Analogon plus SERM oder AI) über 18 bis 30 Monate erhalten hatten und den ET unterbrechen wollten, um eine Schwangerschaft zu erreichen waren teilnahmeberechtigt.
  • Der primäre Endpunkt ist das brustkrebsfreie Intervall (BCFI), definiert als die Zeit zwischen bis zum ersten BC-Ereignis (lokales, regionales oder entferntes Rezidiv oder ein neues invasives kontralaterales BC).

Baseline

  • Von 12/2014 bis 12/2019 wurden 518 Frauen in die Studie aufgenommen.
  • Bei der Aufnahme in die Studie lag das Durchschnittsalter der Teilnehmerinnen bei 37 Jahren (27-43 Jahre);
  • 75,0 % waren nulliparous, 93,4 % hatten Stadium I/II der Erkrankung, 66,3 % waren knotennegativ.
  • Die mediane Zeit von der BC-Diagnose bis zur Aufnahme in die Studie betrug 29 Monate (IQR: 25-32).
  • Tamoxifen allein war die am häufigsten verschriebene ET (41,7 %),
  • gefolgt von Tamoxifen + Unterdrückung der Eierstockfunktion (35,7 %).
  • 62,0 % der Teilnehmerinnen hatten eine neo/adjuvante Chemotherapie erhalten.

Ergebnisse

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten (1638 Pyfu) war bei 44 Teilnehmerinnen ein BCFI-Ereignis aufgetreten, womit die vordefinierte Sicherheitsschwelle von 46 Ereignissen nicht überschritten wurde.
  • Der 3-Jahres BCFI-Ausfall lag bei 8,9 % (95 % CI: 6,3 bis 11,6 %), ähnlich wie die 9,2 % (95 % CI: 7,6 bis 10,8 %) die in der vergleichenden externen Kontrollkohorte aus den SOFT/TEXT-Studien berechnet wurden (Sun et al., Breast 2020).
  • Von 497 Frauen, bei denen der Schwangerschaftsstatus verfolgt wurde, hatten 368 (74,0 %) mindestens eine Schwangerschaft,
  • 317 (63,8 %) hatten mindestens eine Lebendgeburt, insgesamt wurden 365 Babys geboren.
  • Nach einer Analyse des konkurrierenden Risikos nahmen 76,3 % der Patientinnen die ET wieder auf (die Hälfte innerhalb von 26 Monaten),
  • 8,3 % hatten ein BCFI-Ereignis/einen Tod vor der Wiederaufnahme der ET und
  • 15,4 % hatten hatten die ET noch nicht wieder aufgenommen.

Die POSITIVE-Studie zeigt, dass bei jungen Frauen mit frühem HR+ BC, die eine vorübergehende Unterbrechung der ET zur Herbeiführung einer Schwangerschaft unternehmen, nicht mit einem höheren kurzfristiges Rezidivrisiko rechnen müssen als bei einer modernen historischen Kontrollgruppe, die die ET nicht unterbrochen hat. Die meisten Teilnehmerinnen hatten eine Lebendgeburt.

 

General Session 5

All Abstracts Friday December 9

 

GS5-01 Addition of platinum to sequential taxane-anthracycline neoadjuvant chemotherapy in patients with triple-negative breast cancer: A phase III randomized controlled trial

Gupta S, Nair NS, Hawaldar R, et al.

Zusätzliche neoadjuvanten Platintherapie bei TNBC sollte Standardbehandlung sein

Trotz mehrerer Studien sind die Auswirkungen der Zugabe von Platin auf die Langzeitergebnisse bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) laut den Studienautoren noch nicht endgültig geklärt. Sie haben eine randomisierte Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Toxizität bei der Zugabe von Platin zur neoadjuvanten Standardchemotherapie bei diesen Patientinnen durchgeführt.

Studienanlage

  • Patientinnen mit der histopathologischen Diagnose TNBC ohne Anzeichen von Fernmetastasen, die mit einer neoadjuvanten Chemotherapie (NACT) behandelt werden sollten, wurden nach Stratifizierung nach Menopausenstatus (prämenopausal oder perimenopausal und postmenopausal) und Stadium [operabler Brustkrebs (OBC, klinisch T1-3, N0-1, M0) und lokal fortgeschrittener Brustkrebs (LABC, cT4 oder N2-3, M0)] in den experimentellen oder den Kontrollarm randomisiert.
  • Die NACT im Kontrollarm umfasste Paclitaxel 100 mg/m2 einmal pro Woche für 8 Wochen, gefolgt von Doxorubicin (60 mg/m2) oder Epirubicin (90 mg/m2) plus Cyclophosphamid (600 mg/m2) einmal alle 21 Tage für 4 Zyklen,
  • während im experimentellen Arm Carboplatin (Bereich unter der Kurve 2) einmal pro Woche für 8 Wochen mit Paclitaxel hinzugefügt wurde.
  • Nach der NACT erhielten die Patienten eine Standardoperation des Primärtumors und der axillären Lymphknoten (LN), gefolgt von einer Strahlentherapie.

Baseline

  • Es wurden 720 (355 Kontroll-, 365 experimentelle) Patientinnen mit einem medianen Alter von 46 (25-69) Jahren [< 50 Jahre, 502 (69,7%), prämenopausal 418 (58,2%)] in die Studie aufgenommen,
  • 285 (39,6%) mit OBC und 435 (60,4%) mit LABC,
  • mit einer medianen klinischen Tumorgröße von 6,0 (1,2- 20,0) cm.

Behandlungsergebnisse

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 67,6 (18,9-142,2) Monaten lag das 5-Jahres-DFS im experimentellen und im Kontrollarm bei 70,6 % (95 % CI 65,7-75,5 %) bzw. 64,5 % (95 % CI 59,4- 69,6 %) (HR 0,79, 95 % CI 0,61-1,02, p=0. 073),
  • das 5-Jahres-OS lag bei 74,0 (95% CI 69,3-78,7%) bzw. 66,7% (95% CI 61,6-71,8%) (HR 0,75, 95% CI 0,57-0,98, p=0,034) und
  • die pCR bei 55,2% (95% CI 49,7-69,5%) bzw. 41,5% (95% CI 36,2-47,0%) (p=0,0004).
  • In Untergruppenanalysen beschränkte sich der Nutzen von Carboplatin auf Patientinnen < 50 Jahre, wobei eine signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlung und Alter bestand.
  • Bei Frauen < 50 Jahren betrugen das 5-Jahres-DFS und OS in den experimentellen Armen im Vergleich zu den Kontrollarmen 74,5% vs. 62,3% (p=0,003, Interaktion p=0,003) bzw. 76,8% vs. 65,7% (p=0,003, Interaktion p=0,004).
  • Die zusätzliche Gabe von Carboplatin wirkte sich signifikant positiv auf das OS aus, nachdem die klinische Tumorgröße und das Alter in einem Cox-Modell berücksichtigt worden waren (HR 0,75, 95% CI 0,58-0,98, p=0,038).

Verträglichkeit

  • In den Versuchs- und Kontrollarmen betrug die Anzahl der Patienten mit einer Toxizität von >/=3 Grad 140 (38,5%) bzw. 107/355 (30,14%) (p=0,02),
  • Neutropenie von >/=3 Grad 2/364 (0. 55%) bzw. 1/355 (0,28%),
  • Grad >/=3 Thrombozytopenie 1/364 (0,27%) bzw. 0 (0%), und
  • febrile Neutropenie 26/364 (7,14%) bzw. 18/355 (5,07%) (p=0,25).

Diese Studie zur neoadjuvanten Platintherapie bei TNBC deutet laut den Studienautoren darauf hin, dass die Zugabe von Carboplatin zur neoadjuvanten Taxan-Anthrazyklin-Chemotherapie bei jungen Patientinnen mit TNBC zu einer erheblichen und klinisch bedeutsamen Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens führt. Somit sollte diese Behandlung bei diesen Patientinnen zur Standardbehandlung gehören.

 

GS5-02 Neoadjuvant paclitaxel/olaparib in comparison to paclitaxel/carboplatinum in patients with HER2-negative breast cancer and homologous recombination deficiency – long-term survival of the GeparOLA study

Peter A. Fasching, Sabine Schmatloch, Jan Hauke, et al.

Olaparib tendenziell mit insgesamt schlechterem Ergebnis

Die GeparOLA-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Paclitaxel (P) plus Olaparib (O) im Rahmen einer neoadjuvanten Chemotherapie (NACT) bei Patientinnen mit (HER2)-negativ, entweder Hormonrezeptor (HR)-positiv oder HR-negativ und homologem Rekombinationsdefizit (HRD), definiert als Vorliegen einer g/tBRCA-Mutation und/oder eines hohen HRD-Scores.

  • Die primäre Analyse ergab eine pCR-Rate von 55,1 % (90 % CI 44,5 %-65,3 %) mit PO und 48,6 % (90 % CI 34,3 %-63,2 %) mit P plus Carboplatin (Cb).
  • Die PO-Kombination konnte eine pCR-Rate von ≤55% im PO-Arm nicht ausschließen, war aber deutlich besser verträglich.
  • Eine Analyse der stratifizierten Untergruppen zeigte höhere pCR-Raten mit PO in den Kohorten von Patienten < 40 Jahren und HR-positiven Tumoren (Fasching Ann Oncol 2020).

Hier berichten die Autoren über Langzeitdaten.

Studienanlage

  • GeparOLA (NCT02789332) war eine nicht vergleichende, multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Phase-II-Studie.
  • Patientinnen mit primärem HER2-negativem Brustkrebs, HRD und Indikation für eine Chemotherapie (cT2-cT4a-d oder cT1c und cN+ oder cT1c und pNSLN+ oder cT1c und TNBC oder cT1c und Ki-67 >20%) erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder
  • P 80 mg/m2 wöchentlich plus O 100 mg zweimal täglich für 12 Wochen oder
  • P plus Cb area under the curve 2 (AUC2) wöchentlich für 12 Wochen,
  • beide gefolgt von vier Zyklen von entweder 2-wöchentlichem oder 3-wöchentlichem Epirubicin 90 mg/m2plus Cyclophosphamid 600 mg/m2.

 

Baseline

  • Zwischen September 2016 und Juli 2018 wurden 274 Patienten gescreent, von denen 107 randomisiert wurden und 106 (PO N=69; PCb N=37) die Behandlung begannen.
  • Das mediane Alter betrug 47,0 Jahre (Spanne 25,0- 71,0); 32 Patienten waren < 40 Jahre alt;
  • 36,2 % der Patienten hatten cT1-Tumore und 31,8 % waren cN-positiv;
  • die Mehrheit (86,8 %) hatte Tumore vom Grad 3 und einen Ki-67>20 % (89,6 %).
  • 77 Patientinnen (72,6 %) hatten TNBC.

Behandlungsergebnisse

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49,8 Monaten (Bereich 0,1-69,1) wurden 18 (15 bei PO; 3 bei PCb) iDFS-Ereignisse und 7 (6 bei PO; 1 bei PCb) Todesfälle gemeldet.
  • Die 4-Jahres-Überlebensraten sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
  • IDFS (HR PO zu PCb=2,86 [95%CI 0,83-9,9], log-rank p=0,081),
  • DDFS (HR =3,03 [95%CI 0,67-13,67], log-rank p=0,129) und
  • OS (HR=3,27 [95%CI 0,39-27,2], log-rank p=0,244) waren mit Olaparib tendenziell schlechter.
  • Patienten ohne g/tBRCA-Mutation scheinen vom Einsatz von Carboplatin zu profitieren (7/30 iDFS/DDFS-Ereignisse in PO; 0/16 in PCb, log-rank p=0,037, HR n.a.).

Bei Patientinnen mit HER2-negativem und HRD-Brustkrebs führte der Einsatz von Olaparib anstelle von Carboplatin laut den Studienautoren zwar zu vergleichbaren pCR-Raten, aber tendenziell zu einem insgesamt schlechteren Ergebnis. Dies war vor allem bei den Patientinnen ohne g/tBRCA-Mutation der Fall. Bei Patientinnen mit einer g/t BRCA-Mutation gab es keinen Unterschied zwischen Olaparib und Carboplatin.

 

GS5-03 Evaluation of anti-PD-1 Cemiplimab plus anti-LAG-3 REGN3767 in early-stage, high-risk HER2-negative breast cancer: Results from the neoadjuvant I-SPY 2 TRIAL

Isaacs C, Nanda R, Chien J, Trivedi MS, et al.

Neuartige Imprint-Signatur identifiziert HR+-Patienten, die am ehesten von aktiver Therapie profitieren würden

I-SPY2 ist eine multizentrische Phase-2-Studie um neue Wirkstoffe als neoadjuvante Therapie bei Hochrisiko-Brustkrebs zu untersuchen.

Studienanlage

  • Für das Screening kamen Frauen mit Tumoren ≥ 2,5 cm in Frage.
  • Nur HER2-negative (HER2- ) Patientinnen kamen für diese Behandlung in Frage;
  • HR-positive (HR+) Patientinnen mussten MP-Hochrisiko sein.
  • Die Behandlung umfasste Paclitaxel 80 mg/m2 IV wöchentlich x 12 und Cemiplimab 350 mg und REGN3767 (humaner monoklonaler Antikörper) 1600 mg, die beide q3wöchentlich x 4 verabreicht wurden, gefolgt von Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC) alle 2 Wochen x 4.
  • Der Kontrollarm bestand aus wöchentlichem Paclitaxel x 12, gefolgt von AC alle 2-3 Wochen x 4.
  • Cemiplimab/REGN3767 kam für die Graduierung in 3 von 10 vordefinierten Signaturen in Frage: HER2-, HR-HER2- und HR+HER2-.
  • Die für das Ansprechen prädiktiven Subtypen (Immun+ vs. Immun-) wurden anhand von Genexpressionsdaten vor der Behandlung und der ImPrint-Signatur bewertet.

Baseline

  • 73 HER2-Patienten (40 HR+ und 33 HR-) erhielten eine Behandlung mit Cemiplimab/REGN3767.
  • Die Kontrollgruppe umfasste [357 Patienten mit HER2-Tumoren (201 HR+ und 156 HR-), die seit März 2010 aufgenommen wurden.
  • Cemiplimab/REGN3767 wurde sowohl in der HR-/HER2- als auch in der HR+/HER2-Gruppe graduiert;
  • die geschätzten pCR-Raten (Stand: Juni 2022) sind in der Tabelle zusammengefasst.

Verträglichkeit

  • Zu den erwähnenswerten Sicherheitsereignissen bei Cemiplimab/REGN3767 gehören Hypothyreose (30,8%), Nebenniereninsuffizienz (AI) (19,2%), Hyperthyreose (14,1%), Pneumonitis (1,3%) und Hepatitis (3,8%).
  • Alle waren G1/2 mit Ausnahme von 6 (7,7%) G3 AI und 3 (3,8%) G3 Kolitis.
  • Ausschlag trat bei 62,8% auf, 9% G3 und 2 Patienten (2,6%) hatten eine Lungenembolie.
  • X% der Fälle von Nebenniereninsuffizienz erforderten eine Ersatztherapie.

Behandlungsergebnisse

  • Bei 40 Patienten (11 HR+ und 29 HR-) in der Cemiplimab/REGN3767-Gruppe wurde Immune+ vorhergesagt;
  • bei 32 (29 HR+ und 3 HR-) wurde Immune- vorhergesagt.
  • In der HR+ Gruppe wurde eine pCR bei 10/11 (91%) Patienten mit Immune+ Subtyp erreicht,
  • verglichen mit 8/29 (28%) mit Immune- Subtyp.
  • Weitere Biomarker-Analysen sind im Gange und werden auf der Tagung vorgestellt.

Die I-SPY 2-Studie soll die Wahrscheinlichkeit bewerten, ob die untersuchten Therapieschemata in einer neoadjuvanten Phase-3-Studie erfolgreich sein werden. Die duale Immunblockade mit einem LAG-3-Inhibitor und einer Anti-PD1-Therapie führte laut den Studienautoren zu einer hohen prognostizierten pCR-Rate sowohl bei HR-/HER2- (60%) als auch bei HR+/HER2- (37%) Erkrankungen. Mit dieser neuartigen Imprint-Signatur konnten HR+-Patienten identifiziert werden, die am ehesten von dieser aktiven Therapie profitieren würden.

 

GS5-04 Identification of symptoms that are associated with irAEs in the I-SPY clinical trial

Basu A, Umashankar S, Melisko M,, et al.

Analyserahmen zur Bestimmung von  Symptomcluster

Die Autoren haben versucht, demografische Merkmale und Symptommuster von Patientinnen zu identifizieren, die mit dem Risiko für die Entwicklung von irAEs im Rahmen einer randomisierten Studie für Patientinnen mit Hochrisiko-Brustkrebs im Frühstadium verbunden sind.

Die Studie verwendet einen Analyserahmen, der darauf abzielt, Symptomcluster zu bestimmen, die die Entwicklung von irAEs vorhersagen. Die Autoren beschreiben spezifische Symptome, die früh mit der Entwicklung einer Hypothyreose und einer Nebenniereninsuffizienz einhergehen, um den Ärzten zu ermöglichen, bei der aktiven Überwachung und der Nachbehandlung sorgfältiger vorzugehen.

 

GS5-05 ZNF689 deficiency promotes intratumor heterogeneity and resistance to immune checkpoint blockade in triple-negative breast cancer

Ge L-P, Jin X, Di G-H, J et al.

Hemmung von LINE-1 in Kombination mit ICB als neue Behandlungsstrategie bei TNBC empfohlen

Die wichtigsten Determinanten und zugrunde liegenden Mechanismen der intratumoralen Heterogenität (ITH) bei TNBC sind noch nicht vollständig geklärt.

Die Autoren haben Multi-omics-Daten aus unserer Kohorte (n = 260) und der The Cancer Genome Atlas-Kohorte (n = 134) verwendet, um ITH auf genetischer und histologischer Ebene umfassend zu charakterisieren. Ihre Studie deckt einen neuen Mechanismus auf, der der durch ZNF689-Mangel induzierten ITH zugrunde liegt. Damit wird die Hemmung von LINE-1 in Kombination mit ICB als neue Behandlungsstrategie bei TNBC empfohlen.

 

GS5-06 InteractPrint predicts clinically meaningful interactions between cancer epithelial cells and immune cells: Lessons from a single-cell breast cancer atlas

Xu L, Saunders K, Knutsdottir H, et al.

Klinisch sinnvoll: Neuer Weg zur Interpretation der Heterogenität von Krebsepithelzellen

Die Wirksamkeit von Immuntherapieschemata bei Brustkrebs ist geringer als bei vielen soliden Tumoren. Die Wirksamkeit der Immuntherapie ist häufig negativ mit der Heterogenität des Tumors korreliert. Neue Immuntherapieansätze bei Brustkrebs sollten sich laut den Studienautoren zunutze machen, wie die Heterogenität der Krebsepithelzellen die Immunzellen in der Mikroumgebung des Tumors beeinflusst. Die derzeitigen Definitionen der Heterogenität von Krebsepithelzellen bei Brustkrebs sind jedoch nur begrenzt aussagekräftig. Mit der Einzelzell-RNA-seq (scRNA-seq) bietet sich eine noch nie dagewesene Möglichkeit zur weiteren Definition der Heterogenität von Krebsepithelzellen. Sie vermag festzustellen, wie die Heterogenität die Interaktionen mit Immunzellen beeinflusst.

Die Untersuchungsergebnisse zeigen eine erhebliche Heterogenität der Krebsepithelzellen in primären Brusttumorproben und klinischen Subtypen. Die Autoren definierten diese Heterogenität und nutzten sie zur Vorhersage von Immunzellinteraktionen innerhalb des Tumors einer Patientin. Die Autoren haben T cell InteractPrint entwickelt, um die heterogenen Interaktionen zwischen Krebsepithelzellen und CD8+ T-Zellen zu erfassen. T cell InteractPrint sagt das Ansprechen auf eine Anti-PD-1 Immun-Checkpoint-Inhibition mit einer höheren AUC als PD-L1 voraus. Dies eröffnet einen neuen Weg zur Interpretation der Heterogenität von Krebsepithelzellen auf klinisch sinnvolle Weise.

 

GS5-07 Estradiol represses anti-tumoral immune response to promote progression of triple-negative breast cancer brain metastases

Contreras-Zarate MJ, Alvarez-Eraso K, Tesic V, et al.

Hypothese gestützt: Östradiol fördert das Fortschreiten von Hirnmetastasen

Jüngere Frauen mit Brustkrebs haben laut den Studienautoren ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Hirnmetastasen, unabhängig vom Tumorsubtyp.

  • Die Autoren konnten zeigen, dass prämenopausale Spiegel von 17-β-Estradiol (E2) zur Förderung von Hirnmetastasen beitragen, indem sie die Mikroumgebung des Tumors beeinflussen.
  • E2 fördert die Hirnmetastasierung (BM) von Östrogenrezeptor-negativen (ER ̄) BC-Zellen, indem es neuroinflammatorische ER+ Astrozyten in der Hirnnische dazu veranlasst, pro-metastatische Faktoren abzusondern, die für die frühe Besiedlung des Gehirns entscheidend sind.
  • Die Ovarieoktomie (OVX) in Kombination mit dem Aromatasehemmer (Letrozol) verhinderte die Besiedlung des Gehirns von dreifach negativen (TNBC) (ER-PR- HER2-) humanen Xenografts (MDA231BR/NSG) und Mausmodellen (E0711/C57Bl6, 4T1/BALBc) durch parakrine Aktivierung von EGFR und TRKB, Signalwegen, die an der verstärkten Invasion und frühen Tumorinitiation beteiligt sind.

Inwieweit E2-depletionstherapien das Fortschreiten etablierter BM in Kombination mit der derzeitigen Standardtherapie für Hirnmetastasen verringern können, ist noch unbekannt. Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, wie sich E2-depletionstherapien auf die Immunfunktion des Gehirns im Rahmen der SOC für TNBC-Hirnmetastasen auswirken.

Die Ergebnisse der Studie stützen die Hypothese, dass Östradiol das Fortschreiten von Hirnmetastasen fördert, indem es eine immunsuppressive Mikroumgebung im Gehirn stimuliert. Daher könnten von der FDA zugelassene E2-Entzugstherapien (Aromatasehemmer und selektive Östrogenmodulatoren) in Kombination mit Hirnbestrahlung und PD-1-Inhibitoren eingesetzt werden, um eine wirksamere antitumorale Immunantwort zu fördern.

 

GS5-08 Soluble E-cadherin: a novel prognostic biomarker and driver of brain metastasis in inflammatory breast cancer

Hu X, Xiong Y, Villodre ES, et al.

Neue Erkenntnisse und potenzielle therapeutische Ziele für Patienten mit metastasiertem IBC

Entzündlicher Brustkrebs (IBC) ist eine hochaggressive Form von Brustkrebs mit schnellem Ausbruch und einer starken Fernmetastasierungs-Neigung. Die Fünf-Jahres-OS sind schlecht: Bei 19 % der Patienten mit IBC treten innerhalb der ersten 2 Jahre nach der Diagnose Hirnmetastasen auf.

Die Hypothese der Autoren für diese Studie war, dass lösliches E-Cadherin (sEcad), ein extrazelluläres, proteolytisches 80-kDa-Fragment von E-Cadherin in voller Länge - ein Tumorpromotor bei IBC - für die Entstehung von Hirnmetastasen bei IBC entscheidend ist. Sie fanden heraus, dass ein höherer sEcad-Serumspiegel mit der Entwicklung von Hirnmetastasen korreliert und unabhängig davon ein schlechtes Überleben bei Patienten mit IBC vorhersagt. Sier fanden zudem, dass sEcad das Tumorwachstum und die Hirnmetastasierung fördert. Dies geschieht möglicherweise über die Aktivierung der XIAP/NF-κB-Signalübertragung in Brustkrebszellen und die Förderung der Adhäsion von Endothelzellen und der reaktiven Astrozytose in der Mikroumgebung des Gehirns. Damit decken die Autoren eine neue und entscheidende Rolle von sEcad bei der Hirnmetastasierung auf. Sie liefern neue Erkenntnisse und potenzielle therapeutische Ziele für Patienten mit metastasiertem IBC.

 

GS5-10 Utility of the 70-gene MammaPrint test for prediction of extended endocrine therapy benefit in patients with early-stage breast cancer in the IDEAL Trial

Liefers G-J, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Duijm-de Carpentier M, et al.

Klinisch bedeutsame Implikationen für die Auswahl von Patienten für eine erweiterte endokrine Therapie

Die Autoren wollten den Nutzen des 70-Gene-MammaPrint (MP)-Test bei der Identifizierung einer Untergruppe von Patienten ermitteln, die an der IDEAL-Studie teilnehmen und für die eine 5-jährige EET im Vergleich zu einer 2,5-jährigen Behandlung von Vorteil ist.

Die Autoren beobachteten einen signifikanten EET-Nutzen bei MammaPrint-Tumoren mit geringerem Risiko, nicht jedoch bei MP-Tumoren mit höherem Risiko. MammaPrint-Tumoren mit niedrigem Risiko zeigten laut den Studienautoren den größten absoluten Nutzen von 5 Jahren EET im Vergleich zu 2,5 Jahren. Übereinstimmend mit den Ergebnissen der NSABP B42-Studie liefern die Ergebnisse dieser zweiten randomisierten Studie klinisch bedeutsame Implikationen für die Auswahl von Patienten für eine erweiterte endokrine Therapie.

Tabelle 1. IDEAL: 10-Jahres-Ergebnisanalyse zum Vergleich von 5 Jahren vs. 2,5 Jahren EET unter Letrozol, stratifiziert nach MP-Risiko.
 

GS5-11 Second interim analysis of overall survival (OS) from the TROPiCS-02 phase 3 study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer

 

Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al.

Sacituzumab Govitecan: Wirksame neue Behandlungsoption für vorbehandeltes, endokrinresistentes HR+/HER2- mBC

HR+/HER2- mBC ist die häufigste Untergruppe von Brustkrebs. Sie wird mit einer sequentiellen endokrinen Therapie + zielgerichteten Wirkstoffen behandelt, gefolgt von einer sequentiellen Einzelchemotherapie (CT). Allerdings wird die Dauer des Nutzens mit jeder weiteren Behandlung immer kürzer. Eine hohe Trop-2-Expression wird bei Brustkrebs unabhängig vom Subtyp beobachtet. SG ist ein gegen Trop-2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es ist für vorbehandelten metastasierten TNBC zugelassen.

  • In der Phase-3-Studie TROPiCS-02 zeigte SG sowohl einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) (HR, 0,66; P<0,001; Median 5,5 vs. 4,0 Monate; JCO 2022) in der primären Analyse als
  • auch einen Vorteil beim Gesamtüberleben (OS) (Median 14,4 vs. 11,2 Monate; HR, 0,79; P=0,02; ESMO 2022) in der zweiten geplanten OS-Zwischenanalyse im Vergleich zu TPC bei vorbehandeltem HR+/HER2- mBC.

Hier werden die Wirksamkeitsergebnisse von SG und TPC anhand der Trop-2-Expression verglichen.

Studienanlage

  • In Frage kamen Patienten mit HR+/HER2- lokal rezidivierendem inoperablem oder mBC;
  • sie hatten ≥1 vorheriges Taxan, eine endokrine Therapie oder einen CDK4/6-Inhibitor erhalten; und
  • sie hatten 2-4 vorherige CT-Behandlungen für mBC erhalten.
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder SG (10 mg/kg intravenös an Tag 1 und 8, alle 21 Tage) oder TPC (Eribulin, Gemcitabin, Capecitabin oder Vinorelbin) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Baseline

  • Insgesamt wurden 543 Patienten randomisiert und erhielten SG (n=272) gegenüber TPC (n=271).
  • Die Patientinnen hatten im Median 3 vorherige CT-Therapien für mBC;
  • 95% hatten viszerale Metastasen.
  • In den SG- bzw. TPC-Gruppen gab es 238 (88%) bzw. 224 (83%) Trop-2-auswertbare Patienten;
  • von diesen hatten 95% Tumore mit einem Trop-2-H-Score >0.
  • Von den Trop-2-auswertbaren Patienten hatten 192 (42%) bzw. 270 (58%) H-Scores <100 bzw. ≥100.
  • Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale waren in den H-Score-Gruppen im Allgemeinen gleich.

Behandlungsergebnisse

  • In beiden Trop-2-Gruppen wurde ein PFS- und OS-Vorteil für SG gegenüber TPC beobachtet (Tabelle).
  • Das mediane PFS betrug 5,3 vs. 4,0 Monate (HR, 0,77; 95% CI, 0,54-1,09) und 6,4 vs. 4,1 Monate (HR, 0,60; 95% CI, 0,44-0,81) in den Gruppen mit einem H-Score <100 und ≥100;
  • das mediane OS betrug 14,6 vs. 11,3 Monate (HR, 0,75; 95% CI, 0,54- 1,04) bzw. 14,4 vs. 11,2 Monate (HR, 0,83; 95% CI, 0,62-1,11).
  • Bei den 34 Patienten mit einem H-Score ≤10, die eine SG erhielten, wurde ein Ansprechen der Erkrankung beobachtet.
  • Bei den Patienten, die SG erhielten, hatten diejenigen mit einem H-Score ≤10, >10- <100 und ≥100 eine ORR von 24%, 18% bzw. 23%.

Verträglichkeit

  • Das Sicherheitsprofil für SG nach Trop-2 H-Score stimmte mit früheren Berichten überein.

In dieser TROPiCS-02-Post-hoc-Analyse wurde laut den Studienautoren unabhängig von der Trop-2-Expression eine bessere Wirksamkeit von SG im Vergleich zu TPC beobachtet. Es gab kein eindeutiges Niveau der Trop-2-Expression, bei dem ein besserer Behandlungseffekt für SG beobachtet wurde. Diese Ergebnisse unterstützen SG als wirksame neue Behandlungsoption für Patientinnen mit vorbehandeltem, endokrinresistentem HR+/HER2- mBC. Die Ergebnisse bekräftigen zudem, dass ein Trop-2-Test für die SG-Behandlung nicht erforderlich ist.

 

GS5-12 Hypofractionated Radiotherapy in patients with Breast Cancer (HRBC): Acute toxicity data of a phase III randomized study

Yadav BS, Dahiya D, Gupta M.

Kosmetisches Ergebnis beim 2-Wochen-Schema besser

In der randomisierten, offenen Phase-III-Studie HRBC (NCT04075058) zur adjuvanten Strahlentherapie bei Patientinnen mit Brustkrebs wurde ein 3-wöchiges Bestrahlungsschema mit einem 2-wöchigen verglichen.

Studienanlage

Patienten mit Brustkrebs im Stadium I-III nach Mastektomie oder nach brusterhaltender Operation, die eine adjuvante lokoregionale Strahlentherapie benötigten, wurden randomisiert behandelt:

- mit 34 Gy in 10 Fraktionen über 2 Wochen (Studienarm) oder

- 35 Gy in 15 Fraktionen über 3 Wochen für die Brustwand und

- 40 Gy/15#/3 Wochen für die Brust und die Fossa supraclavicularis (Kontrollarm).

Die Boost-Dosis betrug bei Bedarf in beiden Armen 8Gy/2#.

Die Patienten wurden am Simulator mit 2 tangentialen Feldern für Brust/Brustwand und einem Feld für die supraklavikuläre Fossa geplant.

Baseline

  • An der Studie nahmen 1121 Patienten teil.
  • Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 35 Monate (Spanne 6-84 Monate).
  • Das Durchschnittsalter lag bei 48 Jahren (Spanne 24-80 Jahre).
  • Die Patientencharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar, mit Ausnahme von mehr Mastektomien in der 3-Wochen-Gruppe und mehr knotenpositiven Patienten in der 2-Wochen-Gruppe.
  • In der 3-Wochen-Gruppe gab es mehr Östrogenrezeptor-positive Tumore.

Verträglichkeit

  • Die akuten Hauttoxizitäten waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar.
  • Die Hauttoxizität der Grade 2 und 3 betrug 98 (17 %) und 82 (15 %) bzw. 16 (3 %) und 10 (2 %) in der 3-Wochen- bzw. 2-Wochen-Gruppe (p=0,15).
  • Das kosmetische Ergebnis war in der 2-Wochen-Gruppe mit 94 % signifikant besser als in der 3-Wochen-Gruppe mit 90 % (p=0,016).

Die beiden Bestrahlungsschemata waren in Bezug auf die akute Hauttoxizität  laut den Studienautoren vergleichbar. Das kosmetische Ergebnis war bei dem 2-Wochen-Schema besser.

 

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