Treatment of Relapsed/Refractory Myeloma

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Abstract titles and summaries were obtained from the IMS2022 website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • OAB-043 - Ciltacabtagene autoleucel in multiple myeloma and early relapse after initial therapy - biological correlative analyses and updated clinical results from CARTITUDE-2 Cohort B
  • OAB-044 - Efficacy and safety of cilta-cel in patients with progressive multiple myeloma after exposure to BCMA-targeting antibody-drug conjugate treatment
  • OAB-045 - Updated clinical data & biological correlative analyses of Cilta-Cel in lenalidomide-refractory multiple myeloma after 1–3 prior lines of therapy - CARTITUDE-2 Cohort A
  • OAB-046 - Depth of response of isatuximab plus carfilzomib and dexamethasone in relapsed multiple myeloma - IKEMA updated analysis
  • OAB-047 - Clinical and translational results of the myeloma developing regimens using genomics (MyDRUG) sub-protocol C1 targeting RAS mutations
  • OAB-048 - An interim analysis of a phase I/II single arm study of belantamab mafodotin, carfilzomib & dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma - AMaRC 19-02 BelaCarD study
  • OAB-049 – Impact of baseline ocular conditions (BOCs) on belantamab mafodotin (belamaf)–related corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM)
  • OAB-050 - Randomized phase 2 study of weekly carfilzomib 70 mg/m2 & dexamethasone plus/minus cyclophosphamide in RRMM patients (GEM- KyCyDex)
  • OAB-051 - Salvage therapies and clinical outcomes after relapse following BCMA CAR-T in patients with relapsed/refractory multiple myeloma
  • OAB-052 - Isatuximab plus pomalidomide/low-dose dexamethasone vs pomalidomide/low-dose dexamethasone in RRMM (ICARIA-MM) - final overall survival analysis
  • OAB-053 - Mezigdomide (MEZI; CC-92480) in combination with dexamethasone (DEX) and bortezomib (BORT) or carfilzomib (CFZ) in patients (pts) with RRMM
  • OAB-054 - Comparative efficacy of teclistamab versus real-world physician’s choice of therapy in the prospective LocoMMotion study in patients with triple-class exposed RRMM
  • OAB-055 - Updated results of a phase 1, first-in-human study of ABBV- 383, a BCMA × CD3 bispecific T-cell redirecting antibody, in patients with RRMM
  • OAB-056 - Early, deep, and durable responses, and low rates of cytokine release syndrome with REGN5458, a BCMAxCD3 bispecific antibody, in a Phase 1/2 study in patients with RRMM
  • OAB-062 - Efficacy and safety of cilta-cel in patients with progressive multiple myeloma after exposure to BCMA-targeting bispecific antibody treatment

OAB-043 - Ciltacabtagene autoleucel in multiple myeloma and early relapse after initial therapy - biological correlative analyses and updated clinical results from CARTITUDE-2 Cohort B

Mounzer Agha, Niels W.C.J. van de Donk, Adam Cohern, et al.

Einmalige Infusion von Cilta-cel: Tiefgreifende und dauerhafte Reaktionen mit überschaubarer Sicherheit.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cilta-Cel wird in der CARTITUDE-2 (NCT04133636) Kohorte B untersucht, in die Patienten mit einer funktionelle Hochrisikoerkrankung des multiplen Myeloms (MM) und frühem Rückfall nach der Ersttherapie aufgenommen wurden. Bei ihnen ist ein frühes Rezidiv nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) ein schlechter Prognosefaktor. Hier berichten die Autoren über aktualisierte Daten.

Therapiemodalitäten:

  • Die Patienten hatten eine vorherige Therapielinie (Proteasom-Inhibitor und immunmodulatorisches Medikament), eine Krankheitsprogression gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group (≤12 Monate nach ASCT oder ≤12 Monate nach Beginn einer Anti-Myelom-Therapie bei Patienten ohne ASCT) und waren naiv gegenüber CAR-T/anti-BCMA-Therapien.
  • Sie erhielten eine einmalige Cilta-Cel-Infusion (Zieldosis 0,75×106 CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg) nach Lymphodepletion.
  • Der primäre Endpunkt war die Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) bei 10-5. Es wurden Behandlungsstrategien angewandt, um das Risiko von unerwünschten Ereignissen im Bereich Bewegung/Neurokognition (MNT) zu verringern.

 

Folgende Analysen werden derzeit durchgeführt:

  • Pharmakokinetik (PK) (Cmax/Tmax der CAR+ T-Zell-Transgene im Blut),
  • Spiegel von Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) verwandten Zytokinen (z. B. IL-6) im Zeitverlauf,
  • Zytokinspitzenwerte nach Ansprechen und CRS,
  • Assoziation von Zytokinspiegeln mit dem Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
  • CAR+ T-Zell CD4/CD8-Verhältnis nach Ansprechen,
  • CRS und ICANS.

Behandlungsergebnisse:

  • 19 Patienten (medianes Alter 58,0 Jahre; 74 % männlich) erhielten ab Januar 2022 Cilta-Cel mit einem medianen Follow-up von 13,4 Monaten (Bereich 5,2-21,7).
  • 79 % der Patienten hatten zuvor eine ASCT erhalten.
  • Die Gesamtansprechrate betrug 100 % (90 % ≥komplettes Ansprechen und 95 % ≥sehr gutes Teilansprechen).
  • mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen: 0,95 Monate (Spanne 0,9-9,7)
  • mediane Zeit bis zum besten Ansprechen: 5,1 Monate (Spanne 0,9-11,8).
  • 93% (14/15) der MRD-auswertbaren Patienten erreichten eine MRD-10-5-Negativität.
  • mediane Dauer des Ansprechens: nicht erreicht.
  • Nach 12 Monaten lag die ereignisfreie Rate bei 88,9%
  • PFS 90%.

Verträglichkeit:

  • 16 Patienten (84,2 %) hatten ein CRS (1 gr 4);
  • mediane Zeit bis zum Auftreten: 8 Tage (Bereich 5-11).
  • Das CRS bildete sich bei allen Patienten zurück.
  • 1 Patient mit ICANS (Grad 1);
  • 1 Patient mit MNT (Grad 3, zuvor berichtet).
  • 1 Patient starb nach der Cilta-Cel-Behandlung infolge fortschreitender Erkrankung am Tag 158.

Zellkinetik:

  • Auf der Grundlage vorläufiger PK-Analysen wurde die maximale Expansion der CAR-T-Zellen an Tag 13,1 (Spanne 8,96-209,9) erreicht, mit einer medianen Persistenz von 76,9 Tagen (Spanne 40,99-221,8).

Eine einmalige Infusion von Cilta-cel führte laut den Studienautoren bei einer funktionell hochgefährdeten Patientenpopulation mit frühem klinischem Rückfall/Behandlungsversagen auf die Ersttherapie zu tiefgreifenden und dauerhaften Reaktionen und überschaubarer Sicherheit. Cilta-cel führte bei dieser Patientenpopulation mit unwirksamer oder unzureichender Reaktion auf die ASCT zu einem Ansprechen. Die Autoren werden aktualisierte und detaillierte PK-, Zytokin- und CAR-T-Subset-Analysen sowie klinische Korrelationen vorstellen, um neue Einblicke in die biologischen Korrelate von Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Patientenpopulation zu gewinnen.

OAB-044 - Efficacy and safety of cilta-cel in patients with progressive multiple myeloma after exposure to BCMA-targeting antibody-drug conjugate treatment

Adam Cohen, María-Victoria Mateos, Yael Cohen, et al.

MM-Patienten mit vorgängiger Anti-BCMA-ADC-Therapie: Cilta-Cel zeigt günstiges Ansprechen, DOR und PFS

Es gibt mehrere Therapieklassen, die beim MM auf BCMA abzielen. Zum Verständnis einer effektiven Behandlungsabfolge sind Daten erforderlich. CARTITUDE-2 (NCT04133636) ist eine Multikohortenstudie der Phase 2, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Cilta-Cel, einer Anti-BCMA-CAR-T-Therapie, bei verschiedenen MM-Patientengruppen untersucht wird. Die Autoren stellen die Ergebnisse für Patienten der Kohorte C vor, die zuvor mit einem BCMA-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) behandelt wurden.

Therapiemodalitäten:

  • Die Patienten der Kohorte C hatten ein progredientes MM nach Behandlung mit einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Medikament, einem Anti-CD38-Antikörper und einem nicht-zellulären BCMA-Zielmolekül.
  • Eine einzelne Cilta-Cel-Infusion (Zieldosis: 0,75×106 CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg) wurde 5-7 Tage nach der Lymphozytendepletion verabreicht.
  • Der primäre Endpunkt war die Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) bei 10-5. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtansprechrate (ORR; bewertet nach IMWG-Kriterien), die Dauer des Ansprechens (DOR) und unerwünschte Ereignisse (AEs).

Patientencharakteristika:

  • Bis zum 8. Oktober 2021 wurden 13 ADC-exponierte Patienten (62 % männlich, mittleres Alter 66 Jahre [Spanne 44-81]) mit Cilta-Cel behandelt;
  • 2 weitere Patienten unterzogen sich einer Apherese, erhielten aber aufgrund einer geringen Zellausbeute (n=1) oder des Todes (n=1) kein Cilta-Cel.
  • Alle 13 Patienten, die Cilta-Cel erhielten, hatten zuvor Belantamab-Mafodotin erhalten (bei 4 Patienten als letzte Therapielinie [LOT]);
  • 1 Patient hatte außerdem MEDI2228 erhalten und 1 Patient hatte zusätzlich einen BCMA-gerichteten bispezifischen Antikörper (REGN5459) erhalten.
  • Die Patienten hatten im Median 8 (Spanne 4-13) vorherige LOT erhalten, 11/13 (85%) waren refraktär gegenüber einer Dreifach-Klassen-Therapie und 11/13 (85%) waren refraktär gegenüber einer vorherigen Anti-BCMA-Therapie.
  • Die mediane Zeit zwischen dem Absetzen der ADC und der Cilta-Cel-Infusion betrug 180 Tage (Spanne 62-944).

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,8 Monaten (Spanne 2,0-16,0) waren 5 von 13 (38,5 %; 95 % CI: 13,9-68,4) Patienten MRD-negativ (5 von 7 [71,4 %; 95 % CI: 29,0-96,3] in der MRD-auswertbaren Untergruppe).
  • Die ORR betrug 61,5% (95% CI: 31,6-86,1).
  • Die mediane DOR und das progressionsfreie Überleben betrugen 11,5 (95% CI: 7,9-NE) bzw. 9,5 (95% CI: 1,0-NE) Monate.
  • Bei Patienten, die auf Cilta-Cel ansprachen, war die mediane Dauer der letzten ADC-Exposition kürzer (23 Tage, Spanne 1-277) als bei Patienten, die nicht darauf ansprachen (63 Tage, Spanne 22-527).
  • Die Zeit zwischen der letzten ADC-Behandlung und der Apherese war bei den Respondern im Median länger (150 Tage, Spanne 26-695) als bei den Non-Respondern (56 Tage, Spanne 40-895).
  • Es wurde keine Korrelation zwischen dem BCMA-Serumspiegel zu Beginn der Behandlung und dem Ansprechen festgestellt.

Zellkinetik und Verträglichkeit:

  • Die Kinetik der CAR-T-Zellexpansion stimmte mit früheren Studien überein.
  • Die häufigsten SARs waren hämatologischer Natur.
  • CRS: 6 (46 %) Patienten (alle Grad 1/2);
  • 2 Ptienten mit ICANS (1 Grad 3/4), die abklangen; keiner hatte Parkinsonismus.
  • 4 Todesfälle: 3 aufgrund fortschreitender Erkrankung und 1 aufgrund COVID-19-Pneumonie.

MM-Patienten, die zuvor eine Anti-BCMA-ADC-Therapie erhalten hatten, wiesen nach der Behandlung mit Cilta-Cel ein günstiges Ansprechen, DOR und PFS auf. Diese Ergebnisse können in die Behandlungspläne einfließen, einschließlich der Abfolge und des Absetzens von BCMA-gerichteten Wirkstoffen.

OAB-045 - Updated clinical data & biological correlative analyses of Cilta-Cel in lenalidomide-refractory multiple myeloma after 1–3 prior lines of therapy - CARTITUDE-2 Cohort A

Adam Cohen, Hermann Einsele, Michel Delforge, et al.

Einmalige Infusion von Cilta-Cel mit tiefgreifendem und dauerhaften

CARTITUDE-2 (NCT04133636) Kohorte A untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von Cilta-Cel bei Lenalidomid (Len)-refraktären Patienten mit multiplem Myelom (MM), die zuvor 1-3 Therapielinien erhalten habe. Es handelt sich um eine schwer zu behandelnde Patientengruppe mit schlechter Prognose. Hier stellen die Autoren aktualisierte Ergebnisse vor.

Therapiemodalitäten:

  • Die Patienten hatten ein progredientes MM nach 1-3 vorangegangenen LOT-Therapien (einschließlich eines Proteasom-Inhibitors und eines immunmodulatorischen Medikaments) und waren Lenalidomid-refraktär, ohne dass sie zuvor B-Zell-Reifungsantigen-gerichtete Wirkstoffe erhalten hatten.
  • Die Patienten erhielten eine einmalige Infusion von Cilta-Cel (Zieldosis 0,75×106 CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg) nach Lymphozytendepletion.
  • Der primäre Endpunkt war die Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) bei 10-5.

 

  • 20 Patienten (65 % männlich; medianes Alter 60 Jahre [Spanne 38- 75]) erhielten ab Januar 2022 Cilta-Cel, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit (MFU) von 17,1 Monaten (Spanne 3,3-23,1).
  • Die Patienten hatten im Median 2 (Spanne 1-3) vorherige LOT; die mediane Zeit seit der MM-Diagnose betrug 3,5 Jahre (Spanne 0,7-8,0).
  • 40% der Patienten waren refraktär in drei Klassen und 95% waren refraktär bis zur letzten LOT.

Behandlungsergebnisse:

  • Gesamtansprechrate: 95% (90% ≥komplettes Ansprechen und 95% ≥sehr gutes partielles Ansprechen).
  • mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen: 1,0 Monate (Bereich 0,7-3,3)
  • mediane Zeit bis zum besten Ansprechen: 2,6 Monate (Bereich 0,9-13,6).
  • Alle MRD-auswertbaren Patienten (n=16) erreichten eine MRD-Negativität von 10-5.
  • mediane Dauer des Ansprechens: nicht erreicht.
  • EFR nach 12 Monaten: 79 %
  • PFS: 75 %.

Verträglichkeit:

  • 95% der Patienten hatten ein CRS (Gr 3/4: 10%);
  • mediane Zeit bis zum Auftreten: 7 Tage (Bereich 5-9) die mediane Dauer 3 Tage (Bereich 2-12).
  • 30% mit Neurotoxizität (5 Gr 1/2; 1 Gr 3/4).
  • 15% mit ICANS (alle 3 gr 1/2);
  • 1 Patient mit Gesichtslähmung der Stufe 2.
  • keine MNTs beobachtet.
  • 1 Todesfall aufgrund von COVID-19 (behandlungsbedingt laut Prüfarzt),
  • 2 aufgrund fortschreitender Erkrankung und 1 aufgrund Sepsis (nicht behandlungsbedingt).

Zellkinetik:

  • Auf der Grundlage vorläufiger PK-Analysen wurde die maximale Expansion der CAR-T-Zellen an Tag 10,5 (Bereich 8,7-42,9) erreicht,
  • mittlere Persistenz: 153,5 Tage (Bereich 57,1-336,8).

Bei einer längeren MFU von 17,1 Monaten führte eine einmalige Infusion von Cilta-Cel laut den Studienautoren zu einem tiefgreifenden und dauerhaften Ansprechen bei Patienten mit MM, die refraktär waren und 1-3 vorherige LOT hatten. Die Autoren werden aktualisierte und detaillierte PK-, Zytokin- und CAR-T-Subset-Analysen sowie klinische Korrelationen vorstellen, um neue Einblicke in biologische Korrelate der Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Patientenpopulation zu gewinnen, die in der CARTITUDE-4-Studie (NCT04181827; Aufnahme abgeschlossen) weiter untersucht wird.

OAB-046 - Depth of response of isatuximab plus carfilzomib and dexamethasone in relapsed multiple myeloma - IKEMA updated analysis

Roman Hajek, Philippe Moreau, Bradley Augustson, et al.

Isa-Kd: höchste und beindruckende ≥CR-Raten und ≥CR + MRD- (10-5)

Das Erreichen der MRD-Negativität beim MM ist mit einer Verbesserung des PFS und des OS verbunden. Isatuximab (Isa) ist ein monoklonaler Anti-CD38-Antikörper, der in Kombination mit Carfilzomib (K) und Dexamethason (d) für rezidivierte MM-Patienten (pts) nach ≥1 vorangegangener Therapie zugelassen ist, basierend auf der primären Zwischenanalyse der Phase-3-Studie IKEMA (NCT03275285). Hier berichten die Studienautoren über aktualisierte, längerfristige Ergebnisse zur Tiefe des Ansprechens aus der randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-IKEMA-Studie, einschließlich des MRD-Status.

  • Verglichen wurde in der Studie Isa-Kd (n=179) mit Kd (n=123) bei Patienten mit rezidiviertem MM, die zuvor 1-3 Therapielinien erhalten hatten.
  • Intravenöses (IV) Isa 10 mg/kg wurde 4 Wochen lang wöchentlich und anschließend jede zweite Woche verabreicht.
  • Beide Gruppen erhielten das zugelassene Schema von K (intravenös) und d (oral oder intravenös).

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44 Monaten, wurden bei Isa-Kd vs. Kd tiefere Ansprechraten beobachtet, mit ≥CR-Raten von 44,1% vs. 28,5% (Odds Ratio [OR]: 2,09; 95% CI: 1,26-3,48; deskriptiver p=0,0021).
  • MRD- (10-5) trat bei 33,5% vs. 15,4% der Isa-Kd vs. Kd-Patienten auf (OR: 2,78; 95% CI: 1,55-4,99; deskriptiv p=0,0002),
  • wobei 26,3% vs. 12,2% der Isa-Kd vs. Kd-Patienten ≥CR + MRD- (10-5; OR: 2,57; 95% CI: 1,35-4,88; p=0,0015) erreichten.
  • MRD- auf der Empfindlichkeitsstufe 10-6 trat bei 10,6 % vs. 3,3 % der Isa-Kd vs. Kd-Patienten auf.
  • MRD-Patienten (10-5) hatten in beiden Armen ein längeres medianes PFS als MRD+-Patienten:
    • nicht berechenbar ([NC]; 95% CI: NC-NC) für Isa-Kd-MRD-Patienten
    • 21,7 (95% CI: 16,4-27,1) Monate für Isa-Kd-MRD+-Patienten gegenüber NC (95% CI: 29,2-NC) für Kd-MRD-Patienten
    • 16,2 (95% CI: 13,4- 19,5) Monaten für Kd-MRD+-Patienten.

Diese Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Tiefe des Ansprechens mit Isa-Kd gegenüber Kd. Die beeindruckenden ≥CR-Raten und ≥CR + MRD- (10-5) Raten von 44,1 % und 26,3 % bei Isa-Kd gegenüber 28,5 % und 12,2 % bei Kd sind die höchsten, die für ein Proteasom-Inhibitor-basiertes Regime bei rezidiviertem MM berichtet wurden. Das Erreichen von MRD- führte in beiden Behandlungsarmen zu besseren Ergebnissen. Dabei war die Wahrscheinlichkeit, MRD- zu erreichen, bei Isa-Kd-Patienten mehr als 2-mal höher. Zudem verbesserte Isatuximab die Ergebnisse von MRD+-Patienten. Finanzierung: Sanofi.

OAB-047 - Clinical and translational results of the myeloma developing regimens using genomics (MyDRUG) sub-protocol C1 targeting RAS mutations

Shaji Kumar, Reyka Jayasinghe, Giada Bianchi, et al.

MEK-Inhibitor Cobimetinib in Kombination mit IPd scheint bei funktionell hochgefährdeten Patienten sicher zu sein

Das MM ist laut den Studienautoren durch somatische Mutationen in krebsassoziierten Genen gekennzeichnet, am häufigsten in NRAS oder KRAS. Ihre Prävalenz nimmt mit dem Fortschreiten der Erkrankung zu. Ein Eingriff in den MAPK-Signalweg bei RAS-mutiertem MM ist gemäss Daten wirksam. Die genomisch gesteuerte Dachstudie für Patienten mit funktionellem Hochrisiko-MM MyDRUG (NCT03732703) wurde initiiert, um die Wirksamkeit molekular zielgerichteter Therapien in Kombination mit Standardtherapien bei MM zu untersuchen, dies beim frühen Rezidiv nach der Primärtherapie (3 Jahre für Transplantation mit Erhaltungstherapie, 18 Monate ohne).

Therapiemodalitäten:

  • Die Probanden unterziehen sich einer molekularen Profilerstellung ihrer MM-Zellen und werden einem zielgerichteten Arm zugewiesen, wenn eine verwertbare Mutation mit einer Varianz-Allel-Häufigkeit (VAF) von über 25 % festgestellt wird.
  • Probanden mit NRAS-, KRAS- oder BRAF-Mutationen wurden dem Subprotokoll C1 mit Cobimetinib, einem für Melanome zugelassenen MEK-Inhibitor, zugewiesen.
  • Die Patienten erhielten das Prüfpräparat als Einzelwirkstoff für zwei Zyklen, gefolgt von einer Kombination mit Ixazomib, Pomalidomid und Dexamethason (IPd).
  • Eine begrenzte Dosiseskalation wurde mit dem Einzelwirkstoff durchgeführt, gefolgt von einer Dosisbewertung in Kombination mit IPd.
  • Hochdimensionale Immunphänotypisierung der Mikroumgebung des Knochenmarks beim Screening und während der Behandlung durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA seq) und bioinformatische Analyse
  • Elf Probanden mit RAS/BRAF-Mutationen wurden zwischen August 2019 und Oktober 2020 gescreent, wobei 4 Screenings fehlschlugen.
  • Sieben von ihnen wurden in die Studie aufgenommen, 5 Männer, medianes Alter 65 Jahre und mediane Zeit seit der Diagnose von 30 Monaten. NRAS-, KRAS- oder BRAF-Mutationen wurden bei 4, 2 bzw. 1 Probanden festgestellt, wobei der VAF zwischen 33 und 93 % lag.
  • Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 1 (1-3), 3 Patienten hatten eine extramedulläre Erkrankung und 1 Patient wies eine Hochrisiko-Zytogenetik auf.

Verträglichkeit:

  • Die mediane Dauer der Therapie betrug 12 Monate.
  • Ein Patient war wegen dosislimitierender Toxizität nicht auswertbar.
  • Bei allen bis auf einen Patienten wurde mindestens ein Zyklus aufgrund von unerwünschten Ereignissen verschoben, aber es waren keine Dosisreduzierungen erforderlich.
  • Über die Zyklen hinweg wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet, weder während der Monotherapie (Zyklen 1-2) noch in Kombination mit IPd (Zyklen 3 und 4).
  • Müdigkeit war die häufigste nicht-hämatologische Nebenwirkung, gefolgt von Durchfall.

Behandlungsergebnisse:

  • Sechs Patienten sprachen auf die Therapie an (4 PR, 2 VGPR).
  • Bei einem Patienten war das Ansprechen nicht auswertbar.

Der MEK-Inhibitor Cobimetinib in Kombination mit IPd scheint laut den Studienautoren bei funktionell hochgefährdeten Patienten sicher zu sein.

OAB-048 - An interim analysis of a phase I/II single arm study of belantamab mafodotin, carfilzomib & dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma - AMaRC 19-02 BelaCarD study

Masa Lasica, Andrew Spencer, Philip Campbell, et al.

B-Kd mit einem erweiterten B-Schema: Starkes Ansprechen beobachtet

Belantamab Mafodotin (Belamaf; B), ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen BCMA ist bei Patienten mit RRMM wirksam. Die Kombination von B mit Carfilzomib und Dexamethason (Kd) ist potenziell synergistisch durch die direkte Abtötung von Myelomzellen und die Immunantwort gegen das Myelom. Ziel dieser geplanten Zwischenanalyse ist es laut den Studienautoren, die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von B-Kd bei Patienten mit früh rezidiviertem MM zu charakterisieren.

Therapiemodalitäten

  • BelaCarD ist eine laufende, zweiteilige, einarmige, multizentrische Phase-I/II-Studie, in der B alle 8 Wochen in Kombination mit Kd bei Patienten mit RRMM nach 1-3 vorangegangenen Behandlungslinien untersucht wird.
  • Eine vorherige Refraktärität gegenüber Proteasom-Inhibitoren war zulässig.
  • Es wurde eine Sicherheitsanalyse der Run-in-Phase durchgeführt (die ersten 10 Patienten), die mindestens einen Behandlungszyklus abgeschlossen haben: Belamaf (2,5mg/kg) verabreicht an D1 jedes zweiten 28-tägigen Zyklus, K 70mg/m2 iv D1 (20mg/m2 an C1D1), D8 und D15 jedes Zyklus und Dexa 40mg wöchentlich (20mg bei Patienten >75 Jahre).
  • Die Behandlung wurde bis zur Progression fortgesetzt.
  • 19 Patienten hatten B-Kd erhalten. Das Durchschnittsalter der 10 Patienten, die an der Sicherheitsstudie teilnahmen, lag bei 65 Jahren (Spanne 48-77);
  • ein, fünf und vier Patienten hatten 3, 2 bzw. 1 vorherige Therapielinien erhalten, darunter (exponiert/refraktär %) Bort (100/30%), Carfilzomib (10/0%), Len (60/50%), Pom (10/10%), ASCT (70/0%), monoklonale Anti-CD38-Abs (mAb) (40/40%).
  • Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen betrug 7 (5-11). Die mittlere Anzahl der begonnenen Zyklen lag bei 9 (Spanne 2-13).

Verträglichkeit:

  • Die häufigsten Nebenwirkungen während Zyklus 1 waren Thrombozytopenie (alle Gr. 30%, Gr. 3/4 20%) und verschwommenes Sehen (alle Gr. 20%, Gr. 3/4 0%).
  • Ab Zyklus 2 gehörten zu den häufigsten SUEs verschwommenes Sehen (alle Grad 40%, Gr 3/4 20%), periphere Neuropathie (alle Grad 30%, Gr 3/4 10%), URTI (alle Grad 30%, Gr 3/4 20%), trockene Augen (alle Grad 20%, Gr 3/4 0%), Neutropenie (alle Grad 20%, Gr 3/4 10%) und Übelkeit (alle Grad 20%, Gr 3/4 0%).
  • Bei sechs Patienten trat ein SAE auf, eines davon im Zusammenhang mit Belamaf (Gr 1 Infusionsreaktion).
  • Keratopathie trat bei 8 Patienten auf; Grad 1, 20%; Grad 2, 0%; Grad 3, 60%.
  • Eine Verschlechterung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) um mindestens 2 Linien trat bei 8 Patienten auf (Gr 3 n=6, Gr 2 n=2).
  • Ein Patient brach die Therapie aufgrund von Hornhauttoxizität ab.
  • Zwei Patienten starben (fortschreitende Erkrankung n=1, nicht verwandte n=1).

Behandlungsergebnisse:

  • Von den 10 Patienten in der Sicherheitsprüfung erreichten 9 eine PR oder besser (CR=3, VGPR=3, PR=3);
  • 2 Patienten mit anschließender Progression.
  • geschätzte mediane potenzielle Nachbeobachtungszeit 9,95 Monate: medianes PFS nicht erreicht (95%CI: 1,08 -NR).

B-Kd mit einem erweiterten B-Schema weist ein Sicherheitsprofil auf, das demjenigen entspricht, das für jedes einzelne Medikament erwartet wird. Laut den Studienautoren wurde starkes Ansprechen beobachtet. Auf der Grundlage der vorläufigen Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse wird derzeit eine Expansionsphase eingeleitet.

OAB-049 – Impact of baseline ocular conditions (BOCs) on belantamab mafodotin (belamaf)–related corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM)

Rakesh Popat, Aikaterini Kazantzi, David Kleinman, et al.

Belamaf für Patienten mit RRMM trotz BOCs eine Behandlungsoption

Belantamab Mafodotin (Belamaf; B), ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen BCMA zeigte bei stark vorbehandelten Patienten mit RRMM ein tiefgreifendes und dauerhaftes Ansprechen. Reversible Veränderungen der Hornhautoberfläche des Auges (Keratopathie), die zu vermindertem oder verschwommenem Sehen und trockenem Auge führen können, werden aufgrund der bekannten toxischen Wirkung der Monomethyl-Auristatin F-Nutzlast mit Belamaf in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit RRMM kann die Augengesundheit aufgrund von Komorbiditäten oder Auswirkungen früherer Myelomtherapien laut den Studienautoren beeinträchtigt sein. Hier berichten sie über eine Analyse der gepoolten Daten von DREAMM-2, um den Zusammenhang zwischen BOCs, der Dauer der Belamaf-Behandlung und den daraus resultierenden Augensymptomen zu untersuchen.

Studienanlage:

  • In DREAMM-2 wurde Belamaf (2,5 oder 3,4 mg/kg alle 3 Wochen) bei Patienten mit RRMM nach ≥3 Therapielinien untersucht.
  • Die Ausschlusskriterien für die okuläre Ausgangssituation beschränkten sich auf Hornhautepithelerkrankungen (mit Ausnahme einer leichten punktförmigen Keratopathie).
  • Grundlegende und nachfolgende Augenuntersuchungen wurden vor jeder Dosis durchgeführt. Dosisänderungen waren bei Toxizität zulässig.
  • In dieser Analyse wurden die Augensymptome (nach Angaben der Patienten, nicht nach Aufforderung durch den Prüfarzt) anhand des Vorhandenseins oder Fehlens der häufigsten BOCs für alle Patienten und entsprechend der Dauer der Belamaf-Therapie (≤3 oder >3 Monate) analysiert, um die Auswirkungen der Arzneimittelexposition zu bewerten.
  • Unterschiede wurden definiert als eine ≥20%ige Abweichung bei den Augensymptomen zwischen Patienten mit/ohne jede BOC.

Nebenwirkungen am Auge

  • Von 218 Patienten, die Belamaf erhielten, hatten die meisten BOC (198 mit vs. 20 ohne).
  • Katarakte (66 %) und Hornhauterkrankungen, einschließlich Keratopathie (52 %) und trockenes Auge (22 %), waren die am häufigsten berichteten BOCs.
  • Bei den Patienten mit BOC waren verschwommenes Sehen und trockene Augen die häufigsten Augensymptome bei der Belamaf-Therapie insgesamt.
  • Es gab keine Unterschiede (≥20% Varianz) bei den Augensymptomen von Patienten mit/ohne Erkrankungen der Linse (Katarakt), des Sehnervs (Glaukom) oder der Augenlider (Blepharitis) zu Studienbeginn.
  • Unscharfes Sehen war häufiger bei Patienten mit trockenem Auge (44 % gegenüber 21 %) und, wenn auch durch die geringe Zahl der Patienten verzerrt, bei Patienten mit altersbedingter Makuladegeneration zu Studienbeginn (38 % gegenüber 14 %).
  • Bei den Patienten, die 3 Monate lang Belamaf erhielten (n=95), wurden keine Unterschiede bei den Augensymptomen in Bezug auf das Vorhandensein oder Fehlen von BOCs beobachtet.
  • Bei den Patienten, die 3 Monate lang mit Belamaf behandelt wurden (n=95), wurde ein Unterschied bei verschwommenem Sehen bei Patienten mit trockenem Auge (65% vs. 40%) und Keratopathie (56% vs. 36%) zu Studienbeginn festgestellt.

BOCs sind bei Patienten mit RRMM sehr häufig; allerdings hatten laut den Studienautoren nur Patienten mit hornhautbedingten BOCs wahrscheinlich mehr Augensymptome mit Belamaf, vor allem verschwommenes Sehen. Es gab kaum Hinweise darauf, dass andere BOCs wie Katarakt, Glaukom oder Blepharitis irgendeine Auswirkung auf die durch die Therapie hervorgerufenen Augensymptome hatten. Diese Ergebnisse dienen laut den Autoren als Grundlage für die Risiko-Nutzen-Abwägung bei der Behandlung mit Belamaf. Sie positionieren Belamaf für Patienten mit RRMM trotz BOCs als mögliche Behandlungsoption.

OAB-050 - Randomized phase 2 study of weekly carfilzomib 70 mg/m2 & dexamethasone plus/minus cyclophosphamide in RRMM patients (GEM- KyCyDex)

Borja Puertas, Verónica González, Anna Sureda, et al.

KyCyDex in Kombination mit Kd 70 mg/m2: Lenalidomid-refraktäre Population mit signifikantem Vorteil

Carfilzomib in einer Dosierung von 56 mg/m2 zweimal wöchentlich in Kombination mit Dexamethason (Kd) ist laut der ENDEAVOR-Studie ein Standardtherapeutikum für RRMM nach 1 bis 3 Vorbehandlungslinien (PL). Später zeigte die ARROW-Studie, dass Kd in einer Dosierung von 70 mg/m2 pro Woche bei RRMM-Patienten nach 2-3 PL einer Dosierung von 27 mg/m2 zweimal pro Woche überlegen ist. Auf der anderen Seite ist Cyclophosphamid (Cy) ein Alkylierungsmittel, das bei MM häufig mit Proteasom-Inhibitoren kombiniert wird und deren Wirksamkeit bei gutem Sicherheitsprofil verbessert.

Studienanlage:

  • In der vorliegenden randomisierten Phase-2-Studie haben die Autoren Kd plus Cyclophosphamid mit Kd bei RRMM nach 1-3PL verglichen, beide mit K in einer wöchentlichen Dosierung von 70 mg/m2. In die Studie wurden RRMM nach 1- 3 PL-Therapie aufgenommen.
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten K 70 mg/m2 iv an den Tagen 1, 8 und 15 plus Dex 20 mg po am Tag vor und am Tag nach K plus/minus Cy 300 mg/m2 iv an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
  • Primärer Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte waren die Ansprechraten, das Sicherheitsprofil und das OS.
  • Zwischen Januar 2018 und Februar 2020 wurden 197 RRMM eingeschlossen.
  • Siebenundneunzig Patienten wurden zu KyCyDex und 100 zu Kd randomisiert.
  • Das mediane Alter betrug 70 Jahre und die mediane Anzahl der PL war 1 (1-3).
  • 95 % bzw. 91 % der Patienten waren in der KyCyDex- bzw. Kd-Studie mit PI behandelt worden.
  • 75 % bzw. 66 % der Patienten waren mit IMiD behandelt worden,
  • 33 % bzw. 38 % von ihnen waren in der KyCyDex- bzw. Kd-Gruppe IMiD-refraktär.
  • 50 % der Patienten in beiden Gruppen waren refraktär gegenüber ihrer letzten Therapielinie, und Lenalidomid war das Medikament bei 33 % der Patienten in KyCyDex und 38 % in Kd.

Behandlungsergebnisse:

  • Nach einer medianen f/u von 37 Monaten betrug das mediane PFS in KyCyDex und Kd 18,4 m bzw. 16,5 m (p=0,6).
  • Für die Autoren bemerkenswert: In der IMiD-refraktären Population führte die Zugabe von Cy zu Kd zu einem signifikanten Vorteil in Bezug auf das PFS: 18,4 Monate (mo) gegenüber 11,3 mo in der Kd-Gruppe (p=0,015).
  • Sie beobachteten den gleichen Vorteil in der Population, die auf die letzte Therapielinie refraktär war (19 vs. 11 Monate, p=0,013).
  • Nach 36 Monaten lebten noch 56 % der Patienten in der KyCyDex- und 66 % in der Kd-Gruppe (p = NS).
  • Die ORR beiden Gruppen: 69 %,
  • 19,3 bzw. 20 % der Patienten in KyCyDex bzw. Kd erreichten mindestens ein vollständiges Ansprechen.

Verträglichkeit:

  • Neutropenie häufigstes hämatologisch unerwünschtes Ereignis (AE), das bei KyCyDex im Vergleich zu Kd gemeldet wurde (G3-4: 15% vs. 6%).
  • nicht-hämatologischen Nebenwirkungen:
    • G3-4-Infektionen bei 13 % der Patienten in der KyCyDex-Gruppe und bei 7 % in der Kd-Gruppe;
    • kardiovaskuläre SARs bei 12 bzw. 16 % in den KyCyDex- und Kd-Gruppen. Bluthochdruck war in beiden Gruppen am häufigsten.

Die KyCyDex in Kombination mit Kd 70 mg/m2 wöchentlich bei RRMM-Patienten nach 1-3 PL unterscheidet nicht von Kd, aber in der Lenalidomid-refraktären Population wurde ein signifikanter Vorteil beobachtet. Die Verabreichung von K in einer Dosis von 70 mg/m2wöchentlich war gemäss den Studienautoren sicher und bequemer, und insgesamt war das Toxizitätsprofil in beiden Armen überschaubar.

OAB-051 - Salvage therapies and clinical outcomes after relapse following BCMA CAR-T in patients with relapsed/refractory multiple myeloma

Kevin Reyes, Yen-Chun Liu, Chiung-Yu Huang, et al.

Für diese Patientengruppe werden neuartige Therapien benötigt

CAR-T Therapien, die auf BCMA abzielen, haben sich bei der Behandlung von Patienten mit RRMM als wirksam erwiesen und zu einem raschen und tiefen klinischen Ansprechen geführt. Meist kommt es jedoch zu einem Fortschreiten der Erkrankung.

Studienanlage:

  • Die Studienautoren haben eine retrospektive Analyse aller Patienten mit RRMM durchgeführt, die zwischen Januar 2017 und Dezember 2021 eine BCMA-CAR-T-Therapie erhalten haben, einschließlich Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden, und Patienten, die die Standardtherapie Idecabtagene Vicleucel erhalten haben.
  • Demografische und krankheitsbezogene Merkmale vor der CAR-T-Infusion wurden erfasst.
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) der gesamten Kohorte wurde ausgewertet, und die Patienten, die nach der BCMA-CAR-T-Infusion ein PD aufwiesen, wurden für die weitere Analyse ausgewählt.
  • Zu den wichtigsten Endpunkten gehörten die Art der erhaltenen Salvage-Therapie, die Gesamtansprechrate (ORR) [definiert als partielles Ansprechen oder besser nach den IMWG-Kriterien], die Dauer des Ansprechens pro Therapielinie und das Gesamtüberleben (OS) ab dem Zeitpunkt der PD.

Baseline:

  • Die Autoren identifizierten 64 Patienten, die eine BCMA-CAR-T-Therapie erhielten.
  • Der Altersmedian: 62,5 Jahre.
  • Medianwert vorangegangener Therapielinien: 6 (Bereich: 1-14).
  • 39 Patienten (63 %) mit Hochrisiko-Zytogenetik,
  • 41 Patienten (64 %) triple-class-refraktär.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren lag das 2-Jahres-PFS bei 44% (95% CI: 33 - 59%) und das mediane PFS bei 20,4 Monaten (95% CI: 11,6% bis nicht erreicht).
  • Von 44 Patienten mit Post-CAR-T-PD erhielten 41 (93 %) ≥1 Folgetherapie mit einem Median von 2 (Bereich: 1-8) Folgetherapielinien.
  • ORR Ergebnisse und mediane Behandlungsdauer mit anschließenden Salvage-Therapien:
    • BCMA CAR-T: 75%, 8.1 Mt.;
    • Anti-CD38-Antikörper: 64%, 2.9 Mt.;
    • Alkylatoren: 51%, 1.5 Mt.;
    • BCMA-gerichtete bispezifische Antikörper (bsAb): 50%, 5 Mt.;
    • immunmodulatorische Medikamente (IMiDs): 47%, 2.8Mt.;
    • Proteosominhibitoren (PI) 43 %. 1,9 Mt.
  • Eine erneute Behandlung mit anderen Medikamentenklassen führte häufig zu einem Ansprechen, selbst wenn zuvor eine Refraktärität vorlag:
    • 6 von 9 Patienten mit CD38-refraktärer Erkrankung sprachen auf Daratumumab an,
    • 4 von 9 Patienten mit PI-refraktärer Erkrankung reagierten auf Carfilzomib.
    • 7 Patienten wurden mit Belantamab-Mafadotin behandelt, wobei 2 Patienten (29 %) ein Ansprechen erreichten.
    • Das mediane Überleben der 41 Patienten, die eine Nachbehandlung mit Carfilzomib erhielten, betrug 14,8 Monate (95% CI: 10-23 Monate).
    • Bei 8 Patienten, die anschließend eine BCMA CAR-T oder BCMA-gerichteten BsAb innerhalb von 6 Monaten nach Versagen der CAR-T-Therapie erhielten, betrug das mediane OS 18 Monate (95 % KI: 17,8 - NR).

Patienten mit RRMM, die nach BCMA CAR-T einen Rückfall erleiden, haben laut den Studienautoren einen schlechten Behandlungserfolg. Doch nachfolgende BCMA-gerichtete Immuntherapien können bei diesen Patienten wirksam sein. Andere konventionelle Behandlungen können ebenfalls klinische Reaktionen hervorrufen, aber die Dauer der Reaktionen scheint laut den Autoren begrenzt zu sein.

OAB-052 - Isatuximab plus pomalidomide/low-dose dexamethasone vs pomalidomide/low-dose dexamethasone in RRMM (ICARIA-MM) - final overall survival analysis

Paul Richardson, Aurore Perrot, Jesus San-Miguel, et al.

Isa-Pd weiterhin Standardtherapie für Patienten mit RRMM

Der monoklonale Anti-CD38-Antikörper Isatuximab (Isa) in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Pd) ist in mehreren Ländern für das RRMM,nach ≥2 vorherige Behandlungen zugelassen, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor. Die Zulassung basiert auf der primären Analyse der Phase-3-Studie ICARIA-MM (NCT02990338). Hier berichten die Autoren über die endgültige Analyse des Gesamtüberlebens (OS).

Therapiemodalitäten:

  • Isa 10 mg/kg wurde während des ersten 4-Wochen-Zyklus wöchentlich und danach alle 2 Wochen verabreicht.
  • Beide Arme erhielten Pomalidomid 4 mg (Tage 1-21) und wöchentlich Dexamethason 40 mg (Tage 1, 8, 15 und 22) in jedem Zyklus.
  • Diese abschließende OS-Analyse von ICARIA-MM (Isa-Pd, n=154; Pd, n=153) wurde geplant, als 220 Todesfälle auftraten.
  • Die Sicherheit wurde bei Patienten bewertet, die ≥1 Studiendosis erhielten.

Behandlungsergebnisse:

  • Zum Stichtag befanden sich 16 (10,4 %; Isa-Pd) bzw. 3 (2,0 %; Pd) Patienten noch in der Behandlung;
  • 101 (65,6 %) bzw. 117 (76,5 %) Patienten brachen die Behandlung aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung ab.
  • mediane Dauer der Therapie: Isa-Pd vs. Pd länger (47,6 vs. 24,0 Wochen).
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,4 Monaten wurde nach 220 Ereignissen ein klinisch bedeutsamer OS-Vorteil zugunsten von Isa-Pd vs. Pd beobachtet (medianes OS: 24,6 vs. 17,7 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,776 [95% CI: 0,594-1,1015]; einseitig P=0,0319; Signifikanzniveau: P=0.02).
  • Eine Sensitivitätsanalyse, bei der COVID-19 Todesfälle zensiert wurden, ergab konsistente Ergebnisse (HR 0,759; 95% CI: 0,580-0,994; einseitig P=0,0023).
  • Die Zeit bis zur nächsten Therapie (median 15,5 vs. 8,9 Monate; HR 0,548 [95% KI: 0,417-0,718]) und die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung bzw. zum Tod bei der nächsten Therapie (PFS2; median 17,5 vs. 12,9 Monate; HR 0,735 (95% KI: 0,569-0,950)) waren unter Isa-Pd länger als unter Pd.

Verträglichkeit:

  • Die Sicherheitsprofile in beiden Armen entsprachen früheren ICARIA-MM-Ergebnissen;
  • Meldung der meisten unerwünschten Ereignisse bei der OS-Zwischenanalyse.
  • Grad ≥3 und schwerwiegende therapiebedingte AEs (TEAEs) bei Isa-Pd (90,8 % und 73,7 %) höher als bei Pd (75,8 % und 61,1 %);
  • TEAEs, die zum Abbruch der Therapie oder zum Tod führten, waren jedoch bei Isa-Pd (12,5 % und 9,9 %) nicht häufiger als bei Pd (14,8 % und 10,7 %).
  • häufigste nicht-hämatologische TEAEs unter Isa-Pd: Infusionsreaktionen (37,5%), Infektionen der oberen Atemwege (35,5%), Durchfall (31,6%), Lungenentzündung (27,6%) und Bronchitis (27,0%).
  • Mehr Patienten, die Isa-Pd im Vergleich zu Pd erhielten, meldeten eine Neutropenie des Grades 3-4 (84,9% vs. 71,4%) und eine Thrombozytopenie (34,2% vs. 25,2%).
  • Inzidenz zweiter primärer Malignome (SPM) unter Isa-Pd höher als unter Pd (relatives Risiko 3,27; 95% CI: 0,92-11,64);
  • meistens lokalisierte Nicht-Melanom-Hautkrebse.
  • seit OS-Zwischenanalyse kein neuer Patient mit SPM; SPM ohne negativen Einfluss auf OS.

Die Autoren zeigen mit ihrer OS-Analyse einen klinisch bedeutsamen Nutzen mit einer 6,9-monatigen Verbesserung des medianen OS und einer signifikanten Verbesserung der Zeit bis zur nächsten Therapie sowie des PFS2 bei einem überschaubaren Sicherheitsprofil. Dies unterstützt ihrer Ansicht nach weiterhin Isa-Pd als Standardtherapie für Patienten mit RRMM. Finanzierung: Sanofi.

OAB-053 - Mezigdomide (MEZI; CC-92480) in combination with dexamethasone (DEX) and bortezomib (BORT) or carfilzomib (CFZ) in patients (pts) with RRMM

Paul Richardson, Irwindeep Sandhu, Albert Oriol, et al.

MeziVd und MeziKd: Ergebnisse sprechen für weitere Bewertung in Phase-3-Studien

Der neuartige orale Cereblon-E3-Ligase-Modulator (CELMoD®) MEZI hat im Vergleich zu IMiD®-Wirkstoffen eine verstärkte tumorizide und immunstimulierende Wirkung und führt zu einem maximalen Abbau von Ikaros/Aiolos und schliesslich einer verstärkten Apoptose in MM-Zellen. MEZI wird in der Phase-1/2-Studie CC-92480-MM-002 (NCT03989414) zusammen mit Standardbehandlungen bei Patienten mit RRMM untersucht. Eine Dosis von 1,0 mg MEZI plus BORT wurde für die weitere Untersuchung in einer Dosis-Erweiterungs-Kohorte ausgewählt.

Die Autoren berichten über die Ergebnisse der MEZI+BORT+DEX (MeziVd) und MEZI+CFZ+DEX (MeziKd) Dosis-Eskalations- und der MEZI+BORT+DEX Dosis-Erweiterungs-Kohorte (MeziVd-1,0mg).

Therapiemodalitäten:

  • Die teilnahmeberechtigten Patienten hatten RRMM, 2-4 (MeziVd- und MeziKd-Kohorte) oder 1-3 (MeziVd-1,0mg-Kohorte) vorherige Therapien, einschließlich einer vorherigen Behandlung mit Lenalidomid (LEN), und eine dokumentierte progressive Erkrankung (PD) während oder nach ihrer letzten Myelomtherapie.
  • MEZI wurde in eskalierenden Dosen oder in der 1,0mg-Dosis an den Tagen (D) 1-14 jedes 21-D-Zyklus mit BORT und DEX verabreicht; oder in eskalierenden Dosen an den Tagen D1-21 jedes 28-D-Zyklus mit CFZ und DEX.
  • Primäre Ziele waren die Bestimmung der empfohlenen Dosis und des Schemas sowie die Bewertung der Sicherheit und der vorläufigen Wirksamkeit.

Baseline:

(mittlere Alter/Bereich), (mittlere Zeit seit der Diagnose), mittlere Anzahl früherer Therapien

  • 22 Patienten MeziVd, 66 (50-83), 4,8 (1,9-17,1), 3 (2-4),
  • 34 MeziVd-1,0 mg, 64 (43-83) 4,5 (0,9-20,5), 1 (1-3),
  • 17 MeziKd, 70 (45-76) Jahren, 6,5 (0,7-15,7) Jahren 2 (2-4).
  • Die Exposition gegenüber früheren Therapien war heterogen; 10 (45,5 %), 6 (17,6 %) und 8 (47,1 %) der Patienten waren refraktär gegenüber einem Proteasom-Inhibitor
  • 18 (81,8 %), 21 (61,8 %) und 13 (76,5 %) gegenüber LEN.
  • Sieben (31,8 %), 24 (70,6 %) und 10 (58,8 %) Patienten setzten die Behandlung fort, wobei sie im Median 11, 6,5 und 6 Zyklen erhielten.

 Verträglichkeit:

  • Der Hauptgrund für den Abbruch war PD in der MeziVd-Kohorte (9/15 Patienten); und unerwünschte Ereignisse (AEs) in den MeziVd-1.0mg (5/10 Patienten) und MeziKd (3/7 Patienten) Kohorten, mit der häufigsten Asthenie (40,0%) und COVID-19 Pneumonie (66,7%), bzw..Hämatologische Grad (Gr) 3-4
  • TEAEs von Interesse:
    • Neutropenie (36. 4%) und Thrombozytopenie (18,2%) mit MeziVd;
    • Neutropenie (29,4%), alle Infektionen (29,4%) und Thrombozytopenie (26,5%) mit MeziVd-1,0mg;
    • Neutropenie (41,2%) und alle Infektionen (29,4%) mit MeziKd;
    • keine periphere Neuropathie des Grades 3-4 wurde in allen Kohorten beobachtet.
    • Kein Patient erlitt eine dosislimitierende Toxizität (DLT) mit MeziVd und 1 Patient hatte eine DLT mit MeziKd (Lungenembolie).
    • Es gab 6 (27,3%), 11 (32,4%) und 5 (29,4%) Patienten mit ≥1 MEZI-Dosisreduktion aufgrund von TEAEs in den MeziVd-, MeziVd-1,0mg- bzw. MeziKd-Kohorten.

Behandlungsergebnisse:

  • Die ORR betrug 72,7% (MeziVd), 70,6% (MeziVd-1,0mg) und 76,5% (MeziKd), mit 36,4%, 50,0% und 35,3% sehr guten partiellen Ansprechern oder besser.

MeziVd und MeziKd zeigten ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit RRMM. Diese Ergebnisse sprechen für eine weitere Bewertung dieser MEZI-Kombinationen in Phase-3-Studien. Aktualisierte Daten werden auf der Tagung vorgestellt.

OAB-054 - Comparative efficacy of teclistamab versus real-world physician’s choice of therapy in the prospective LocoMMotion study in patients with triple-class exposed RRMM

Niels W.C.J. van de Donk, Philippe Moreau, Michel Delforge, et al.

Teclistamab: Hochwirksame Therapieoption für Patienten mit TCE RRMM und ≥3 erfolgten Therapielinien

Patienten mit RRMM mit ≥3 erfolgten Therapielinien (LOT) haben eine schlechte Prognose und nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. Der bispezifische B-Zell-Reifungs-Antigen × CD3-Antikörper Teclistamab wird in MajesTEC-1 (NCT04557098) untersucht. Die ist eine einarmige Phase-1/2-Studie bei Patienten mit RRMM, die auf ein immunmodulatorisches Medikament, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper ansprachen und ≥3 LOT erhielten. Da MajesTEC-1 über keinen Kontrollarm verfügt, haben die Studienautoren die vergleichende Wirksamkeit von Teclistamab mit einer Therapie nach Wahl des Arztes in der realen Welt (RW) verglichen und bewertet. Dafür nutzten sie einen externen Kontrollarm aus LocoMMotion (NCT04035226), einer prospektiven RW-Studie bei Patienten mit TCE RRMM, die ≥3 LOT erhalten haben.

Individuelle Daten auf Pt-Ebene aus MajesTEC-1 wurden von 150 Patienten einbezogen, die mit Teclistamab (1,5 mg/kg wöchentlich) bei einem klinischen Cutoff am 9. November 2021 behandelt wurden.

Die Ergebnisse der mit Teclistamab behandelten Patienten waren signifikant besser als bei der vom RW-Arzt gewählten Therapie:

  • ORR (RR [95% CI] 2,34 [1,78-2,90]; P< 0,0001),
  • VGPR-Rate (RR 5,61 [3,42-7,79]; P< 0,0001),
  • ≥CR-Rate (RR 102,14 [14,16-736. 61]; P< 0.0001),
  • OS (HR 0.66 [0.44-0.99]; P=0.04),
  • PFS (HR 0.48 [0.34-0.66]; P< 0.0001)
  • DOR (HR 0.23 [0.13-0.43]; P< 0.0001).

Teclistamab zeigte bei allen Endpunkten laut den Studienautoren eine signifikant bessere Wirksamkeit als die vom RW-Arzt gewählte Therapie. Damit unterstreicht Teclistamab seinen klinischen Nutzen als hochwirksame Therapieoption für Patienten mit TCE RRMM, die ≥3 erfolgten Therapielinien erhalten haben.

OAB-055 - Updated results of a phase 1, first-in-human study of ABBV- 383, a BCMA × CD3 bispecific T-cell redirecting antibody, in patients with RRMM

Peter Voorhees, Nina Shah, Anita D'Souza, et al.

ABBV-383 Monotherapie: akzeptable & kontrollierbare Sicherheit, vielversprechende Wirksamkeit

Die Prognose für das RRMM ist schlecht. BCMA hat sich als vielversprechendes therapeutisches Ziel erwiesen, wie ABBV-383, ein BCMAxCD3-T-Zell-Engager gezeigt hat. In diesem Bericht stellen die Studienautoren die aktualisierten Ergebnisse der laufenden Phase-1-Studie beim Menschen vor, einschließlich der Patienten, die in der 60mg-Eskalations-/Expansionskohorte behandelt wurden.

Therapiemodalitäten und Baseline:

  • In diese Phase 1, ESC/ EXP-Studie (NCT03933735) werden Patienten mit RRMM (≥3 vorherige Therapielinien), eGFR ≥30 mL/min und ECOG PS ≤2 aufgenommen. Die Studie verwendet 3+3-Dosiseskalation und Dosisausweitung zur Bestimmung der RP2D.
  • ABBV-383 wird einmal alle drei Wochen (Q3W) intravenös verabreicht. Die Patienten werden so lange behandelt, bis eine Progression, inakzeptable Toxizität oder andere Abbruchkriterien erfüllt sind.
  • AEs einschließlich CRS, werden gemäß NCI CTCAE v5.0 eingestuft.
  • Es wurden insgesamt 124 Patienten behandelt: 73 Patienten in ESC (0,025 mg-120 mg) und 51 Patienten in EXP mit 60 mg; eine Kohorte mit 40 mg Dosis wird derzeit aufgenommen.
  • Das Durchschnittsalter liegt bei 68 Jahren, die Patienten haben im Durchschnitt 5 vorangegangene Therapien erhalten, und 82% waren refraktär gegenüber einer Dreifachtherapie.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit (f/u) beträgt 10,8 Monate (mo), wobei 36 % das Studienmedikament weiter einnahmen.

Verträglichkeit:

  • Von den 124 mit ABBV-383 behandelten Patienten traten bei 121 (98 %) Nebenwirkungen auf, wobei die häufigste CRS war (57 %; 54 % G1/G2).
  • Bei den Patienten, die mit 60 mg behandelt wurden (n=60; ESC+EXP), trat CRS bei 72 % der Patienten (48 % G1; 22 % G2; 2 % G3) mit der ersten Dosis auf, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten und zur Auflösung 1 Tag betrug (0 % Wiederholung).
  • Weitere Nebenwirkungen, die bei >20% aller Patienten beobachtet wurden, waren Müdigkeit (30%; G3-4, 1%), Anämie (29%; G3-4, 16%), Übelkeit (29%; G3-4, 2%), Durchfall (27%; G3-4, 2%), Erbrechen (24%; G3-4, 0%) und eine verringerte Neutrophilenzahl (22%; G3-4, 19%).

Behandlungsergebnisse.

  • Bei allen Patienten (n=122) liegen die ORR- (≥ PR), ≥VGPR- und ≥CR-Raten bei 57%, 43% bzw. 29%.
  • Von den 11 MRD-evaluierbaren Patienten mit ≥CR waren 8 (73%) MRD-negativ (≤10-5).
  • Bei 60 mg (ESC+EXP; n=58) lagen die ORR-, ≥ VGPR- und ≥CR-Raten bei 60 %, 43 % bzw. 29 %, mit einer medianen Zeit bis zum ersten bestätigten Ansprechen von 0,8 Monaten und einer medianen Zeit bis zur sCR/CR von 2,8 Monaten.
  • Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) wurde mit einer 12-Monats-Kaplan-Meier-Schätzung (KM) von 79,9% nicht erreicht;
  • das mediane PFS wurde mit einer 12-Monats-KM-Schätzung von 57,0% in dieser EXP-Kohorte nicht erreicht.

Die Monotherapie mit ABBV-383 zeigt für die Studienautoren eine akzeptable und kontrollierbare Sicherheit und eine vielversprechende Wirksamkeit, die durch ein tiefes und dauerhaftes Ansprechen mit einer ORR von 60 % (bei 60 mg) und einer nicht erreichten medianen DOR belegt wird. Dies unterstützt die Entwicklung der Monotherapie mit ABBV-383 in einer stark vorbehandelten RRMM-Population.

OAB-056 - Early, deep, and durable responses, and low rates of cytokine release syndrome with REGN5458, a BCMAxCD3 bispecific antibody, in a Phase 1/2 study in patients with RRMM

Jeffrey Zonder, Joshua Richter, Naresh Bumma, et al.

REGN5458: Überschaubares Sicherheits- & Verträglichkeitsprofil, frühes, tiefes und dauerhaftes Ansprechen bei 3- bis 5fach refraktären Patienten mit RRMM

Das Multiple Myelom ist nach wie vor unheilbar. Derzeit wird REGN5458, ein BCMAxCD3 bispezifischer Antikörper in einer laufenden Phase-1/2-Studie (NCT03761108) beim RRMM untersucht. Vorläufige Daten zeigen für REGN5458 ein überschaubares Sicherheitsprofil mit frühem, tiefem und dauerhaftem Ansprechen bei stark vorbehandelten Patienten. Hier berichten die Studienautoren über aktualisierte Phase-1-Daten.

Therapiemodalitäten und Baseline:

  • Patienten, die zwei- oder dreifach refraktär sind oder frühere systemische Therapielinien, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors, eines immunmodulatorischen Wirkstoffs und eines Anti-CD38-Antikörpers, nicht vertragen, werden mit REGN5458 behandelt.
  • Die primären Ziele der Phase 1 sind die Bewertung der Sicherheit, der Verträglichkeit und des Auftretens von dosislimitierenden Toxizitäten sowie die Festlegung eines empfohlenen Phase-2-Dosierungsschemas.
  • Die objektive Ansprechrate nach modifizierten Kriterien der International Myeloma Working Group ist ein wichtiges sekundäres Ziel.
  • Es wurden 73 Patienten in der Dosis-Eskalations-Kohorte mit REGN5458 behandelt, wobei die volle Dosis von 3 bis 800 mg reichte.
  • medianes Alter bei der Aufnahme in die Studie: 64 Jahre (Spanne 41-81) und 20,5 % der Patienten waren ≥75 Jahre alt.
  • Gemäß dem Revised International Staging System Stadien 1, 2 oder 3 bei 15,0 %, 57,5 % bzw. 23,3 % der Patienten.
  • im Median 5 vorherige systemische Therapielinien (Spanne 2-17), wobei 89,0 % der Patienten dreifach refraktär waren.

Verträglichkeit:

  • Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 3,0 Monate (Spanne: 0,7-22,1).
  • Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) waren Müdigkeit bei 33 Patienten (45,2%), Grad (Gr) 1/2 bei 31 Patienten (42,5%), Gr 3 bei 2 Patienten (2,7%); Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) bei 28 Patienten (38,4%), Gr 1 bei 25 Patienten (34,2%), Gr 2 bei 3 Patienten (4,1%).
  • Kein Patient hatte ein Gr ≥3 CRS oder brach die Behandlung aufgrund eines CRS ab.
  • Es gab keine Gr ≥3 Neurotoxizitätsereignisse.
  • Übelkeit wurde bei 24 Patienten (32,9%), Gr 1 bei 17 Patienten (23,3%), Gr 2 bei 7 Patienten (9,6%) berichtet.
  • TEAEs der Grade 3 und 4 wurden bei 31 Patienten (42,5%) bzw. 24 Patienten (32,9%) gemeldet.
  • Die häufigsten Gr. 3/4 TEAEs waren hämatologischer Natur (39,0%).

Therapieergebnisse:

  • Ein Ansprechen wurde bei allen Dosisstufen beobachtet.
  • Von allen Respondern erreichten 86,5 % (n=32/37) mindestens ein sehr gutes partielles Ansprechen und 43,2 % (n=16/37) ein komplettes oder stringent komplettes Ansprechen.
  • Bei den Patienten, die mit den Dosierungen 200-800 mg behandelt wurden, lag die Ansprechrate bei 75,0 % (n=18/24).
  • Die geschätzte Kaplan-Meier-Wahrscheinlichkeit, dass das Ansprechen ≥8 Monate anhielt, betrug 90,2 % (95 % Konfidenzintervall: 72,6-96,7),
  • die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht.

REGN5458 zeigt ein überschaubares Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, mit Gr 2 CRS bei nur 4,1% der Patienten und keinen Gr ≥3 CRS oder Neurotoxizitätsereignissen. Während der zusätzlichen Nachbeobachtungszeit wurden von den Autoren keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Ein frühes, tiefes und dauerhaftes Ansprechen wurde bei drei- bis fünffach refraktären Patienten mit RRMM beobachtet, mit einer Ansprechrate von 75,0 % in den kombinierten Dosierungen von 200-800 mg.

OAB-062 - Efficacy and safety of cilta-cel in patients with progressive multiple myeloma after exposure to BCMA-targeting bispecific antibody treatment

Jesus San-Miguel, María-Victoria Mateos, Yael C. Cohen, et al.

Cilta-cel bei stark vorbehandelten MM-Patienten mit vorheriger Anti-BCMA-BsAb-Exposition mit günstigem Ansprechen, DOR und PFS

Cilta-cel ist eine zugelassene, auf BCMA zielende CAR-T-Therapie beim MM. CARTITUDE-2 (NCT04133636) ist eine Phase-2-Multikohortenstudie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Cilta-Cel bei verschiedenen MM-Patientengruppen untersucht wird, darunter auch bei Patienten, die zuvor mit BCMA-gerichteten BsAbs behandelt wurden (Kohorte C).

Therapiemodalitäten und Baseline.

  • Die Patienten der Kohorte C hatten ein progredientes MM nach Behandlung mit einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Medikament, einem Anti-CD38-Antikörper und einem nicht-zellulären BCMA-Zielwirkstoff.
  • Eine einzelne Cilta-Cel-Infusion (Zieldosis: 0,75×106 CAR+
  • lebensfähige T-Zellen/kg) wurde 5-7 Tage nach der Lymphabreicherung verabreicht.
  • Der primäre Endpunkt war die Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) bei 10-5.
  • Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtansprechrate (ORR; nach IMWG-Kriterien), die Dauer des Ansprechens (DOR) und unerwünschte Ereignisse (AEs).
  • Es wurden 7 BsAb-exponierte Patienten (57 % männlich, mittleres Alter 60 Jahre [Spanne 49-71]) mit Cilta-Cel behandelt;
  • 2 weitere Patienten unterzogen sich einer Apherese, erhielten jedoch kein Cilta-Cel, da die Zellausbeute zu gering war (n=1) oder sie starben (n=1).
  • Von den Patienten, die Cilta-Cel erhielten, hatten 3 zuvor Teclistamab erhalten, und jeweils 1 hatte zuvor AMG 420, AMG 701, PF- 06863135 und WVT078 erhalten.
  • Die Patienten hatten im Median 8 (Spanne 6-12) vorangegangene Therapielinien erhalten, alle waren refraktär gegenüber einer Dreifach-Therapie, und 5 (71 %) waren refraktär gegenüber einer vorangegangenen Anti-BCMA-Therapie.
  • Die mediane Zeit vom Absetzen des BsAb bis zur Cilta-Cel-Infusion betrug 227 Tage (Spanne 84-329).

Therapieergebnisse und Kinetik:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,9 Monaten (Spanne: 0,6-11,5) nach der Cilta-Cel-Behandlung waren 2 von 7 (28,6 %; 95 % CI: 3,7-71,0) Patienten MRD-negativ (2 von 3 [66,7 %; 95 % CI: 9,4-99,2] in der MRD-auswertbaren Untergruppe).
  • ORR: 57,1 % (95 % KI: 18,4-90,1; 2 Patienten starben vor dem bestätigten Ansprechen).
  • mediane DOR und PFS: 8,2 (95% CI: 4,4-NE) bzw. 5,3 (95% CI: 0,6-NE) Monate.
  • Bei Patienten, die auf Cilta-Cel ansprachen, war die mediane Dauer der letzten BsAb-Exposition kürzer (54 Tage, Bereich 23-127) als bei Patienten, die nicht darauf ansprachen (130 Tage, Bereich 15-260).
  • Bei den Respondern verging im Median auch mehr Zeit zwischen der letzten BsAb-Behandlung und der Apherese (221 Tage, Spanne 28-281) als bei den Non-Respondern (84 Tage, Spanne 77-251).
  • keine Korrelation zwischen BCMA-Serumspiegel zu Behandlungsbeginn und Ansprechen.
  • BsAb-exponierte Patienten wiesen bei der Apherese einen höheren Anteil an Effektor-Gedächtnis-T-Zellen auf.
  • Die Kinetik der CAR-T-Expansion stimmte mit früheren Studien überein.

Verträglichkeit:

  • CRS: 6 (86 %) Patienten (alle Grad 1/2);
  • 2 mit ICANS (1 Grad 3/4);
  • kein Parkinsonismus beobachtet.
  • 3 Todesfälle aufgrund von COVID-19-Pneumonie (laut Prüfarzt nicht behandlungsbedingt), C.-difficile-Kolitis (bedingt) und Subarachnoidalblutung (nicht bedingt).

Cilta-cel führte bei stark vorbehandelten MM-Patienten mit vorheriger Anti-BCMA-BsAb-Exposition zu einem günstigen Ansprechen, DOR und PFS. Diese ersten Ergebnisse können Aufschluss über die Behandlungspläne geben, einschließlich der Sequenzierung und Auswaschungsperioden zwischen Wirkstoffen, die auf BCMA abzielen.

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