Myeloma Genomics and cell signaling

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Abstract titles and summaries were obtained from the IMS2022 website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • OAB-013 - Universal loss of BCL7A allows release of its binding partner IRF4 inducing its transcriptional activity promoting MM cell growth
  • OAB-014 - Chemotherapy signatures reveal the evolutionary history of post-melphalan myeloid neoplasm
  • OAB-015 - Single cell multiomic analysis reveals relapsed and refractory multiple myeloma clusters associated with 1q alterations and overexpression of PHF19 that are present at diagnosis in high- risk patients
  • OAB-016 - High risk subclones detected at relapse are present from diagnosis in small subclones and impact the prognosis
  • OAB-017 - Mutations accumulated before and after hyperdiploidy reveal timing and impact of chromosomal gains on multiple myeloma
  • OAB-018 - From CARDAMON to CoMMpass - a mutational signature that predicts carfilzomib-specific outcomes in myeloma
  • OAB-019 - Proteogenomic screens reveal that RAS commandeers the amino acid sensing machinery to aberrantly activate mTORC1 in multiple myeloma
  • OAB-020 - RAD51 interacts with minichromosome maintenance protein complex (MCM2–7) providing strong dependency in myeloma

OAB-013 - Universal loss of BCL7A allows release of its binding partner IRF4 inducing its transcriptional activity promoting MM cell growth

CHANDRADITYA CHAKRABORTY1, Srikanth Talluri, Eugenio Morelli, et al.

Neue Ziele für therapeutische Interventionen bei BCL7A-null-MM-Zellen

BCL7A ist ein Tumorsuppressor-Gen, das in MM-Zellen im Vergleich zu normalen Plasmazellen zu den 3 % der herunterregulierten Gene gehört. Da es Teil eines Chromatin-Remodeling-Komplexes ist, haben die Autoren ATAC-seq verwendet, um die genomweiten Veränderungen der DNA-Zugänglichkeit zu bewerten, die durch die genetische Modulation der BCL7A-Expression verursacht werden. Sie fanden heraus, dass der Verlust von BCL7A in MM-Zelllinien (KMS12BM und NCI-H929) die Zugänglichkeit vieler wichtiger Transkriptionsfaktormotive erhöhte. Besonders betroffen war das IRF4-Motiv, wie durch Abfrage einer Datenbank mit menschlichen ChIP-seq-Experimenten (Remap 2020) und Transkriptionsfaktor-Fußabdrücken festgestellt wurde.

Da IRF4 für die Proliferation von Myelomzellen von zentraler Bedeutung ist, untersuchten die Autoren, welche Rolle der Verlust von BCL7A für seine transkriptionelle Aktivität spielt.

Zusammenfassend zeigen sie, dass der weit verbreitete Verlust von BCL7A bei MM es IRF4 ermöglicht, seine Transkriptionsaktivität auszuüben, um das Wachstum von MM-Zellen zu induzieren. Dies bietet nach Ansicht der Autoren einen Einblick in den Mechanismus der Entwicklung der IRF4-Abhängigkeit bei MM und neue Ziele für therapeutische Interventionen bei BCL7A-null-MM-Zellen.

OAB-014 - Chemotherapy signatures reveal the evolutionary history of post-melphalan myeloid neoplasm

Benjamin Diamond, Bachisio Ziccheddu, Kylee Maclachlan, et al.

Zwei Wege der Expansion therapiebedingter myeloischer Neoplasien nach Melphalan/ASCT

Therapiebedingte myeloische Neoplasien (tMN) haben eine schlechte Prognose. Patienten mit zugrundeliegender klonaler Hämatopoese (CH) haben laut den Studienautoren ein hohes Risiko für tMN, insbesondere diejenigen, die sich einer ASCT unterziehen. Um diesen Zusammenhang zu verstehen, haben die Autoren Chemotherapie-Mutationssignaturen als zeitliche Barcodes verwendet, um die Tumorgenese in Bezug auf die Melphalan-Exposition zu kartieren. Hierbei haben sie eine Kohorte von 40 tMN-Ganzgenomen von Patienten zusammengestellt, die einer zytotoxischen Chemotherapie (und/oder Bestrahlung) ausgesetzt waren.

Mit der Verwendung von Chemo-induzierten Mutationen als zeitliche Barcodes beschreiben die Autoren zwei Wege der tMN-Expansion nach Melphalan/ASCT:

  • Die Chemotherapie induziert Mutationen und Komplexität in prä-leukämischen Klonen,
  • die klonaler Hämatopoese kann der Melphalan-Exposition entkommen, um sich nach der Transplantation wieder auszubreiten.

Dies unterstreicht nach Ansicht der Autoren die Bedeutung von Untersuchungen zur Wirkung der ASCT auf die tMN-Förderung.

OAB-015 - Single cell multiomic analysis reveals relapsed and refractory multiple myeloma clusters associated with 1q alterations and

overexpression of PHF19 that are present at diagnosis in high-risk patients

Travis Johnson, Parvathi Sudha, Enze Liu, et al.

RRPC-Zellen weisen eine erhöhte proliferative Signatur und eine erhöhte Expression von PHF19 und EZH2 auf

Eine Gruppe von Myelom-Patienten mit hohem Risiko kann durch genomische Marker wie zytogenetische Gruppen, Verstärkung oder Amplifikation von 1q und TP53-Anomalien definiert werden. Zunehmend werden laut den Studienautoren auch andere Marker identifiziert, die mit dem Fortschreiten der Erkrankung in Verbindung gebracht werden, beispielsweise PHF19. Diese Marker sind beim Rezidiv besonders häufig, können aber auch schon in früheren Stadien der Krankheit vorhanden sein.

Die Autoren haben den bisher größten Datensatz von CD138+-Myelomzellen-Multiomics erstellt, der 335.025 Zellen von 49 Patienten in verschiedenen Stadien der Progression umfasst. Aus diesen Daten geht hervor, dass die Expression von Hochrisikomarkern vor allem in einer Untergruppe von Zellen eines bestimmten Patienten zu finden ist. Diese Untergruppe nimmt im Verlauf des Myelom-Progresses zu. Diese Zellen, die als RRPCs bezeichnet werden, weisen eine erhöhte proliferative Signatur und eine erhöhte Expression von PHF19 und EZH2 auf. Es werden derzeit weitere Studien durchgeführt, um das Vorhandensein von BCMA, GPRC5D, FCRL5 und Checkpoint-Genen zu untersuchen.

OAB-016 - High risk subclones detected at relapse are present from diagnosis in small subclones and impact the prognosis

Romain Lannes, Mehmet Samur, Aurore Perrot, et al.

Einzelzellsequenzierung: Könnte eine aggressivere Behandlung bereits bei der Diagnose nahelegen 

Beim Multiple Myelom können zahlreiche genomische Anomalien auftreten. Einige vermögen das Ergebnis der Patienten zu beeinflussen. Bei einigen Patienten werden risikoreiche Veränderungen laut den Studienautoren nur bei einem oder mehreren Rückfällen beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass sie während der Tumorevolution entstanden sind. Das Vorhandensein von subklonalen Mikropopulationen kann jedoch bei Massenanalysen übersehen werden. Hier verwenden die Autoren die Einzelzellgenomik, um festzustellen, wie oft diese Hochrisikovarianten bei der Diagnose übersehen und beim Rückfall selektiert werden, und um das Vorhandensein von Mikro-Subklonen auf das Patientenergebnis zu bewerten.

Ihre Daten deuten darauf hin, dass die Identifizierung dieser seltenen aggressiven Zellen mithilfe neuer Ansätze wie der Einzelzellsequenzierung eine aggressivere Behandlung bereits bei der Diagnose erforderlich machen könnte, um zu verhindern, dass sie zum dominanten Klon werden.

OAB-017 - Mutations accumulated before and after hyperdiploidy reveal timing and impact of chromosomal gains on multiple myeloma

Thomas Smits, Anil Aktas Samur, Romain Lannes, et al.

Aktivierung von APOBEC- und DNA-Schadensprozessen in der post-hyperdiploiden Phase

Knapp die Hälfte der Patienten mit Multiplem Myelom zeigen bei der Diagnose eine Hyperdiploidie (HMM) auf. Obwohl HMM früh, möglicherweise zu Beginn der onkogenen Transformation, und ein häufiges Ereignis ist, sind die Prozesse, die zu Hyperdiploidie und Post-Hyperdiploidie führen, laut den Studienautoren noch unklar.

Die Daten aus ihrer Studie deuten darauf hin, dass HMM-Zellen ~28 % der Mutationen in der prä-hyperdiploiden Phase akkumulieren. Darüber hinaus deutet das dominante Vorhandensein von AID in prä-hyperdiploiden Mutationen darauf hin, dass Hyperdiploidie nach dem Prozess der somatischen Hypermutationen auftritt. Die Autoren haben bereits gezeigt, dass hyperdiploide Patienten eine geringere Mutationslast aufweisen als Nicht-HMM-Patienten. Auch hier haben sie festgestellt, dass die Mutationslast in hyperdiploiden Regionen im Vergleich zu diploiden Regionen desselben Individuums gering ist. Dies deutet auf eine mögliche Aktivierung des Schutzes auf diesen Chromosomen hin. Weitere Arbeiten sind erforderlich, um dies zu bestätigen. Ihre Daten bestätigten zudem die Aktivierung von APOBEC- und DNA-Schadensprozessen in der post-hyperdiploiden Phase. Obwohl ähnliche Prozesse bei allen HMM aktiv waren, verursachten Hochrisikomerkmale schließlich eine größere Mutationsakkumulation nach der Transformation.

OAB-018 - From CARDAMON to CoMMpass - a mutational signature that predicts carfilzomib-specific outcomes in myeloma

Ieuan Walker, Garima Khandelwal, Venetia D'Arcy, et al.

Fehlen von Mutationen in fünf Genen sagt ein gutes Ansprechen auf Carfilzomib voraus

Es werden prädiktive Biomarker benötigt, um mehr Kontext für die Interpretation der Daten aus klinischen Studien zu liefern. Die Studienautoren haben bereits gezeigt, dass eine Transkriptionssignatur für eine rationale Auswahl zwischen Bortezomib- und Lenalidomid-basierten Behandlungen verwendet werden kann. Die korrekte Therapieauswahl anhand dieser Signatur verbesserte das Überleben deutlich. Transkriptionssignaturen sind jedoch in der Klinik nur schwer umsetzbar. Im Rahmen der klinischen Studie CARDAMON, bei der neu diagnostizierte Patienten zunächst eine Induktions- und Erhaltungstherapie mit Carfilzomib/Cyclophosphamid/Dexamethason (KCD) erhielten, führten die Autoren eine Ganz-Exom-Sequenzierung durch und wandten Algorithmen des maschinellen Lernens an, um eine Mutationssignatur abzuleiten, die spezifisch für das Ergebnis bei mit Carfilzomib behandelten Patienten ist.

Hierbei stellen sie ein einfaches Vorhersagemodell für das Ansprechen auf eine Carfilzomib-basierte Therapie bei neu diagnostiziertem Myelom vor. Es handelt sich dabei nicht um eine allgemeine prognostische Signatur, sondern ist vielmehr spezifisch für Carfilzomib. Das Fehlen von Mutationen in fünf Genen sagt laut den Autoren ein gutes Ansprechen auf Carfilzomib voraus. Da das Modell auf Mutationen basiert, könnte es leicht in der Klinik angewendet werden, indem die Gene in ein gezieltes Exom-Sequenzierungspanel aufgenommen werden.

OAB-019 - Proteogenomic screens reveal that RAS commandeers the amino acid sensing machinery to aberrantly activate mTORC1 in multiple myeloma

Yandan Yang, Arnold Bolomsky, Craig Thomas, Ryan Young

Mechanistische und rationale Grundlage zur Bekämpfung eines neuartigen Modus der RAS-Signalübertragung

Trotz der hohen Häufigkeit von RAS-Mutationen bei MM gibt es laut den Studienautoren keine eindeutige Rolle für die klassische MAPK-Signalübertragung in der MM-Pathogenese, und MEK-Inhibitoren haben wenig Erfolg bei der Behandlung von MM-Patienten mit mutiertem RAS. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die RAS-abhängige Aktivierung des klassischen MAPK-Signalwegs nicht der einzige Modus der RAS-Signalübertragung in malignen Plasmazellen ist, und deuten auf eine noch nicht identifizierte Rolle der onkogenen RAS-Signalübertragung bei dieser Krankheit hin. Um die Mechanismen der pathogenen RAS-Signalübertragung bei MM aufzudecken, haben die Autoren einen unvoreingenommenen proteogenomischen Ansatz verwendet, um die RAS-Signalübertragung bei MM durch eine Kombination aus genomweitem CRISPR-Cas9-Screening und quantitativer Massenspektrometrie mit Schwerpunkt auf der RAS-Biologie zu entschlüsseln.

Ihre Studie beschreibt ein neues Konzept der pathogenen RAS-Signalübertragung bei MM und liefert eine mechanistische und rationale Grundlage, um diesen neuartigen Modus der RAS-Signalübertragung zu bekämpfen.

OAB-020 - RAD51 interacts with minichromosome maintenance protein complex (MCM2–7) providing strong dependency in myeloma

Jiangning Zhao, Srikanth Talluri, Subodh Kumar, et al.

Erste Hinweise, dass RAD51 für den Aufbau und/oder die Regulierung der Replikationsmaschinerie an den Ursprüngen der Genomreplikation in MM-Zellen erforderlich ist

Genomische Instabilität, ein auffälliges Merkmal von Krebszellen, wird laut den Studienautoren mit dem Fortschreiten des Krebses und der Arzneimittelresistenz in Verbindung gebracht und scheint sich auch auf die Proliferation von Krebszellen auszuwirken. Die Hemmung des Schlüsselproteins RAD51, das an der homologen Rekombination (HR) beteiligt ist, verringert die spontane und durch Chemotherapie hervorgerufene genomische Instabilität. Ein auf CRISPR-Interferenz basierender Funktionsscreen identifizierte RAD51 als eine der wichtigsten Abhängigkeiten beim Multiplem Myelom. Die Daten der Autoren liefern erste Hinweise darauf, dass RAD51 für den Aufbau und/oder die Regulierung der Replikationsmaschinerie an den Ursprüngen der Genomreplikation in MM-Zellen erforderlich ist.

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