Cellular and T cell engager Immunotherapy

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Abstract titles and summaries were obtained from the IMS2022 website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • OAB-001 - Potentiating T cell activity against multiple myeloma through SUMOylation inhibition
  • OAB-002 - The preexisting T cell landscape determines response to T cell-engagers therapy in multiple myeloma
  • OAB-003 - Phase 1 study of CART-ddBCMA, a CAR-T therapy utilizing a novel synthetic binding domain for the treatment of subjects with relapsed and refractory multiple myeloma
  • OAB-004 - Idecabtagene vicleucel chimeric antigen receptor T-cell therapy for relapsed and refractory multiple myeloma: real- world experience
  • OAB-005 - Point mutations in BCMA extracellular domain mediate resistance to BCMA targeting immune therapies
  • OAB-006 - BCMA CAR T-cells secreting IL-12 to alter the tumour microenvironment in multiple myeloma
  • OAB-007 - Updated clinical and correlative results from the Phase I CRB- 402 study of the BCMA-targeted CAR T cell therapy bb21217 in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma
  • OAB-008 - Efficacy and safety of BCMA-targeted CAR-T therapy in elderly patients with multiple myeloma
  • OAB-009 - γ-secretase inhibitors augment efficacy of BCMA-targeting T cell engagers against multiple myeloma cells without impairing T cell effector function
  • OAB-059 - Enhancing SLAMF7 CAR T cell production by prevention of fatricide

OAB-001 - Potentiating T cell activity against multiple myeloma through SUMOylation inhibition

Li Du, Dennis Awuah, Wei Liu, et al.

Hemmung der SUMOylierung mit TAK-981 effizientes Mittel um die CAR-T-Therapie bei MM zu verbessern

MM-Zellen können im Knochenmark ein immunsuppressives Milieu schaffen, das die Immunflucht und die T-Zell-Dysfunktion fördert, was mit dem Fortschreiten der MM-Krankheit und dem Versagen der Immuntherapie einhergeht. Chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR) zeigen beeindruckende Ansprechraten. Die Therapieresistenz, die mit der T-Zell-Dysfunktion zusammenhängt, führt dazu, dass nur wenige Patienten ihre Krankheit langfristig kontrollieren. Die Autoren schlagen die Hemmung der SUMOylierung als eine neuartige Therapie vor. Die SUMOylierung reguliert die Funktion von Proteinen durch die kovalente Bindung von Small Ubiquitin-like MOdifier (SUMO)-Proteinen an Zielproteine über eine enzymatische Kaskade. Ihre Studie zielt darauf ab, die Auswirkungen einer SUMOylierungshemmung auf die T-Zellfunktion und die CAR-T-Aktivität gegen MM zu untersuchen. Dies geschah anhand von T-Zellen, die von MM-Patienten und gesunden Spendern isoliert wurden, indem die Auswirkungen des Knockdowns von SUMO E1 (SAE2) oder der Verwendung von TAK-981, einem neuartigen und spezifischen SUMO E1-Inhibitor, auf die T-Zell-Effektor-Funktion mittels Durchflusszytometrie, Degranulationstest, Zytotoxizitätstest, qPCR, ELISA und Western Blot untersucht wurde. Mit Xenograft-Mausmodellen wurde die in vivo Anti-MM-Wirkung von TAK-981 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit CS1-CAR-T-Zellen bestimmt.

Ihre Studie beweist, dass die Hemmung der SUMOylierung die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen gegen das Multiple Myelom (MM) steigert, indem sie die Effektorfunktion der CAR-T-Zellen verbessert und ihre Erschöpfung verhindert. Damit stellt TAK-981 laut den Studienautoren ein effizientes Mittel dar, um die CAR-T-Therapie bei MM zu verbessern, das auch für andere Blutkrebsarten und solide Tumore von Bedeutung ist.

OAB-002 - The preexisting T cell landscape determines response to T cell-engagers therapy in multiple myeloma

Mirco Friedrich, Niklas Kehl, Paola Neri, et al.

Basis für ein prädiktives Immunmonitoring und die Konditionierung des Immunrepertoires zur Steuerung zukünftige Immuntherapieansätze beim MM

Die adaptive Immuntherapie mit T-Zell-Engagern (TCE), wie z. B. bispezifischen Antikörpern, entwickelt sich laut den Studienautoren zu einer der vielversprechendsten therapeutischen Strategien bei verschiedenen Krebsarten. Ein detailliertes Verständnis der molekularen Wirkmechanismen, der Prädiktoren für das Ansprechen und der Vermittler von Resistenzen ist jedoch nach wie vor kaum vorhanden.

Die Autoren legen die erste Studie vor, die das menschliche T-Zell-Repertoire und seine Dynamik als Reaktion auf TCE eingehend untersucht. Ihr Datensatz stellt eine wertvolle Quelle für Echtzeit-T-Zell-Zustände und deren Modulation durch das Multiple Myelom und die Immuntherapie dar. Zusammengenommen bietet ihre Arbeit einen neuen konzeptionellen Rahmen für das Verständnis der Wirkungen von T-Zell-aktivierenden Immuntherapieansätzen. Sie identifiziert konservierte Verhaltensweisen von im Knochenmark ansässigen CD4+ und CD8+ T-Zellen, die gezielt zur Verbesserung der Antitumor-Immunität eingesetzt werden können. Indem die Autoren den Mechanismus der TCE-Behandlung beim Menschen sowie spezifische Mechanismen der Immunumgehung aufzeigen, liefern sie die damit die Grundlage für ein prädiktives Immunmonitoring und die Konditionierung des Immunrepertoires, um zukünftige Immuntherapieansätze beim Multiplen Myelom zu steuern.

OAB-003 - Phase 1 study of CART-ddBCMA, a CAR-T therapy utilizing a novel synthetic binding domain for the treatment of subjects with relapsed and refractory multiple myeloma

Matthew Frigault, Jacalyn Rosenblatt, Noopur Raje, et al.

CART-ddBCMA zeigt klinische Aktivität, einschließlich 100% ORR

CAR-T-Zelltherapien, die auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielen, haben beim RRMM einen Nutzen gezeigt. CART- ddBCMA ist eine autologe Anti-BCMA-CAR-T-Zelltherapie, die eine neuartige, synthetische Bindungsdomäne, die so genannte D-Domäne, anstelle eines typischen scFv-Binders verwendet. Die Autoren haben die Sicherheit und Wirksamkeit von CART- ddBCMA in dieser ersten multizentrische, offene Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie für Patienten mit RRMM, die ≥3 Therapien erhalten haben oder dreifach refraktär sind untersucht.

  • Der primäre Endpunkt ist das Auftreten von unerwünschten Ereignissen (AEs), einschließlich dosislimitierender Toxizitäten.
  • Weitere Zielgrößen sind ORR, CR-Rate, DoR, MRD (clonoSEQ), PFS und OS.

33 Patienten erhielten CART-ddBCMA, mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren (Spanne: 44-76), nach durchschnittlich 5 vorherigen Therapielinien (3-16), darunter 12 (39 %) mit extramedullärer Erkrankung (EMD).

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,1 Monate (0,9-26,7 Monate).

Verträglichkeit:

  • Insgesamt waren 31 Patienten (25 DL1; 6 DL2) für die Sicherheits- und Wirksamkeitsanalyse auswertbar.
  • Bei 28/31 (90 %) Patienten trat ein CRS auf, aber nur 1 Patient (in DL2) hatte ein CRS vom Grad (G) 3.
  • Alle anderen CRS-Fälle waren G≤2, wobei es in DL1 keinen Fall von G≥3 CRS gab.
  • Bei sieben Patienten trat ICANS auf (5, G≤2; 2, G3), davon jeweils 1 Fall mit G3 in DL1 (4 %) und DL2 (17 %).
  • Alle Fälle bildeten sich unter der Standardbehandlung ohne Folgeerscheinungen zurück.

Behandlungsergebnise:

  • Die ORR betrug 100 %, die sCR/CR-Rate 71 % und die ≥VGPR-Rate 94 %.
  • Die Konversion zu CR/sCR wurde bei längerer Nachbeobachtung beobachtet, hier erst nach Monat 12, und 6 Patienten mit PR /VGPR in der DL1 haben <12 Monate Nachbeobachtung, wobei 5 (von 6 auswertbaren) negativ bei ≥10-5 für MRD waren.
  • Insgesamt haben 19/22 (86%) auswertbare Patienten das beste MRD-Ansprechen von ≥10-5 erreicht.
  • Die mediane Dauer des Ansprechens, PFS und OS waren zum Zeitpunkt des Datenschnitts nicht auswertbar, da 22 von 31 auswertbaren Patienten (71 %) weiterhin ansprechen.
  • Bei den Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von ≥12 Monaten (n=16), zu denen 8
  • (50%) Patienten mit EMD, lag die ORR bei 100%, die sCR/CR-Rate bei 81% (13/16) und die ≥VGPR-Rate bei 88% (14/16).

Die Autoren schliessen aus ihren Daten, dass CART-ddBCMA eine klinische Aktivität zeigt, einschließlich 100% ORR mit Raten von CR/sCR und ≥VGPR von 71% bzw. 94%. In der gesamten Kohorte haben sie keine Toxizität außerhalb des Tumorgewebes oder verzögerte Neurotoxizität oder Parkinson-ähnliche Ereignisse beobachtet.

OAB-004 - Idecabtagene vicleucel chimeric antigen receptor T-cell therapy for relapsed and refractory multiple myeloma: real- world experience

Doris Hansen, Surbhi Sidana, Lauren Peres, et al.

Sicherheit und Wirksamkeit von Ide-Cel beim RRMM im SOC-Setting mit Phase-II-Studie KarMMa vergleichbar

Idecabtagene Vicleucel (ide-cel) ist eine autologe, auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) gerichtete CAR-T-Zell-Therapie, zugelassen für das RRMM. Die Autoren haben die realen Ergebnisse von Patienten retrospektiv ausgewertet, die mit der Standardtherapie (SOC) ide-cel gemäß der FDA-Zulassung behandelt wurden.

Die Toxizitäten wurden gemäß den Richtlinien der einzelnen Einrichtungen bewertet und behandelt, während das Ansprechen auf der Grundlage der Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) bewertet wurde.

Bis zum 28.2.2022 beendeten 196 Patienten die Leukapherese mit der Absicht, die SOC ide-cel herzustellen und zu erhalten.

Bei 12 Patienten (6 %) kam es zu einem ersten Herstellungsfehler, von denen 7 beim zweiten Versuch erfolgreich hergestellt wurden, was zu einem endgültigen Herstellungsfehler von 2,5 % führte.

159 Patienten wurden zum Stichtag infundiert und bilden die Studienpopulation für diese retrospektive Analyse.

Extramedulläre und penta-refraktäre Erkrankungen traten bei 47 % bzw. 44 % der Patienten auf, mehr als in der KarMMa-Studie.

77 % der Patienten hätten die Zulassungskriterien für die KarMMa-Studie nicht erfüllt.

Häufige Gründe für die Nichtzulassung (> 1 Grund bei 46 % der Patienten):

  • Komorbiditäten (31 %),
  • Zytopenien (30 %),
  • vorherige Anwendung einer BCMA-gerichteten Therapie (22 %),
  • ein schlechter ECOG-PS von ≥ 2 (17 %)
  • Plasmazellleukämie (PCL)/Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie und Hautveränderungen (POEMS)/Amyloidose oder nichtsekretorisches RRMM (13 %).

Verträglichkeit:

  • Die Toxizität war vergleichbar mit derjenigen von KarMMa.
  • Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) bei 82 % (≥ Grad 3: 3 %)
  • Neurotoxizität (NT) bei 18 % (≥ Grad 3: 6 %)
  • Tocilizumab und Steroide wurden bei 71 % bzw. 26 % der Patienten eingesetzt.
  • Infektionen bei 34 % der Patienten.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei 141 Patienten konnte die beste Gesamtansprechrate (ORR) bis Tag 90 ermittelt werden.
  • Die beste Gesamtansprechrate und die ≥ CR-Ansprechrate lagen bei 86 % bzw. 42 %.
  • 13% der Patienten starben zum Zeitpunkt der Datenerhebung,
  • 13 aufgrund des Fortschreitens der Krankheit
  • 8 aufgrund anderer Ursachen (2 Grad 5 CRS, 2 hämophagozytische Lymphohistiozytose, wobei 1 Patient gleichzeitig ein Grad 5 CRS hatte, 1 progressive neurologische Schwäche, 3 COVID-19 und 1 Kardiomyopathie).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,3 Monaten lag das mediane PFS bei 8,9 Monaten
  • medianes OS wurde nicht erreicht.
  • Bei Patienten mit vorheriger BCMA-Therapie und Hochrisiko-Zytogenetik war das PFS in der multivariablen Analyse schlechter.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ide-Cel bei Patienten mit RRMM in der SOC-Behandlung war laut den Studienautoren mit der Phase-II-Studie KarMMa vergleichbar, obwohl die meisten Patienten die Kriterien für die Teilnahme an der Studie nicht erfüllten. Eine Hochrisiko-Zytogenetik und die vorherige Anwendung einer BCMA-gerichteten Therapie sind für die Autoren unabhängige Prädiktoren für ein schlechtere Outcomes.

OAB-005 - Point mutations in BCMA extracellular domain mediate resistance to BCMA targeting immune therapies

Holly Lee, Ranjan Maity, Sungwoo Ahn, et al.

Antigenflucht infolge Punktmutationen in der extrazellulären Domäne von BCMA: Wichtiger zu berücksichtigender Punkt bei MM-Patienten mit zielgerichteten Immuntherapien

Die Resistenz gegen auf BCMA zielenden adaptiven Therapien gehen scheinbar auf das Konto von erschöpften T-Zell-Zuständen. Beim Lymphom wird bei 30 % der Patienten mit erworbener Resistenz gegen adaptive Therapien ein Antigen-Escape mit CD19-Verlust beobachtet. Beim MM wird laut den Studienautoren angenommen, dass BCMA-Struktur- oder Punktmutationen bei Empfängern von gegen BCMA gerichteten CARs oder TCEs weniger häufig vorkommen.

Die Autoren plädieren für weitere Studien über die Rolle von BCMA-Struktur- oder Punktmutationen bei der Immunabwehr gegen diese adaptiven Therapien.

Methodik:

  • Sie haben serielle BM-Aspirate von Patienten entnommen, die vor der Therapie und bei einem Rückfall mit BCMA-gerichteten TCE-CARs behandelt wurden.
  • MM-Zellen wurden mittels Einzelzell-mRNA (scRNAseq), Einzelzell-Kopienzahl (scCNVseq) unter Verwendung des GemCode-Systems und Ganzgenomsequenzierung (WGS) profiliert.
  • Die sequenzierten Reads wurden an hg38 ausgerichtet.
  • Einzelzell-Reads wurden mit CellRanger verarbeitet und nachgelagerte Analysen mit den R-Paketen Seurat und Monocle durchgeführt.

Während strukturelle Veränderungen von BCMA nach wie vor selten sind, haben die Autoren einen monoallelischen Verlust von BCMA in Verbindung mit einer Punktmutation der extrazellulären Domäne von BCMA (R27P) identifiziert, die eine Resistenz gegen BCMAxCD3 TCE bei MM bewirkt. Sie schliessen, dass die Antigenflucht, die aus Punktmutationen in der extrazellulären Domäne von BCMA resultiert, ein wichtiger zu berücksichtigender Punkt bei MM-Patienten ist, die zielgerichtete Immuntherapien erhalten.

OAB-006 - BCMA CAR T-cells secreting IL-12 to alter the tumour microenvironment in multiple myeloma

Lorenzo Lindo, Daniel Waller, Silvia Selleri, et al.

Entwicklung von sdAb-basierten BCMA-gesteuerten funktionellen CAR-T-Zellen möglich

CAR-T-Zellen gegen BCMA zeigten in klinischen Studien beeindruckende Ergebnisse beim mehrfach RRMM. Allerdings ist das PFS kurz, daher muss diese Therapie verbessert werden. Die immunsuppressive Tumormikroumgebung (TME) enthält laut den Studienautoren eine gemischte Zellpopulation, die das Wachstum und das Überleben des Multiplen Myeloms begünstigt und möglicherweise wesentlich zum Versagen der CAR-T-Zellen beiträgt. Die Autoren weisen auf die Entwicklung von BCMA-CAR-T-Zellen, die IL-12 sezernieren können. Diese könnten die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen verbessern, indem das TME moduliert wird, um die immunvermittelte Apoptose von Tumorzellen zu unterstützen.

Die Autoren konnten zeigen, dass die Entwicklung von sdAb-basierten BCMA-gesteuerten CAR-T-Zellen aus menschlichen oder Mausspenderzellen möglich ist und dass diese manipulierten Effektorzellen funktionell sind. Der nächste Schritt ist die Verabreichung dieser CAR-T-Zellen an Mäuse, um die Auswirkungen auf das TME und das Überleben zu verstehen.

OAB-007 - Updated clinical and correlative results from the Phase I CRB- 402 study of the BCMA-targeted CAR T cell therapy bb21217 in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma

Noopur Raje, Melissa Alsina, Nina Shah, et al.

Die bb21217 CAR-T-Zelltherapie führt zu tiefgreifenden, dauerhaften Reaktionen

bb21217 ist eine auf BCMA gerichtete CAR-T-Zelltherapie. Sie nutzt dasselbe CAR-Molekül wie ide-cel, die erste CAR-T-Zelltherapie, die für die Behandlung des RRMM zugelassen ist. Der PI3K-Inhibitor bb007 wird während der Ex-vivo-Kultur von bb21217 eingesetzt, um das Arzneimittelprodukt (DP) mit gedächtnisähnlichen T-Zellen anzureichern und den Anteil der hochdifferenzierten/seneszenten T-Zellen zu verringern. Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass DPs, die mit gedächtnisähnlichen CAR-T-Zellen angereichert sind, länger persistieren und funktionieren als nicht angereicherte DPs, und dass diese erhöhte Persistenz die Dauer des Ansprechens (DOR) positiv beeinflussen könnte.

Studienanlage:

  • CRB-402 (NCT03274219) ist eine multizentrische Phase-1-Studie mit bb21217 bei RRMM-Patienten, die ≥3 vorangegangene Linien einer Antimyelom-Therapie, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors und eines immunmodulatorischen Wirkstoffs, erhalten haben oder doppelt refraktär gegenüber beiden Klassen sind.
  • Bei der Erweiterung der Studie mussten die Patienten zuvor einen Anti-CD38-Antikörper erhalten haben und refraktär gegenüber der letzten Therapielinie sein.
  • Die Patienten erhielten bb21217 mit 150, 300 oder 450 x 106 CAR+ T-Zellen.
  • Primärer Endpunkt ist das Auftreten von unerwünschten Ereignissen (AEs).
  • Weitere Endpunkte sind PK, Ansprechen einschließlich CR/sCR, DOR, OS und Korrelation des Ergebnisses mit den molekularen Merkmalen des während der Behandlung gesammelten Materials.

Behandlungsergebnisse:

  • Bis zum 20. Januar 2022 erhielten 72 Patienten bb21217; die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 29,3 (16-52) Monate (M). Die Patienten hatten im Median 6 (3-17) vorherige Therapielinien.
  • Zum Zeitpunkt des Datenabschneidens entspricht die Sicherheit den früheren Berichten.
  • CRS und NT waren im Allgemeinen niedriggradig und wurden bei 75% (1G3, 2G5) bzw. 15% (2G3, 1G4) der Patienten berichtet.
  • Die ORR beträgt 69 % mit 43 % sCR/CR.
  • Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) beträgt 23,8 Monate (16,8-34,8) für alle ansprechenden Patienten
  • 28,8 Monate (17,6-NE) für Patienten mit CR/sCR.
  • Bei M12 wurde das OS auf 73,9% geschätzt.

Zelleigenschaften und Behandlungsergebnisse:

  • Persistierende CAR+ T-Zellen wurden bei 39/42 und 24/32 Patienten bei M6 bzw. M12 nachgewiesen.
  • Eine nicht überwachte Analyse des phänotypischen Profils von DP ergab, dass CD4+-Zellcluster, die hohe Mengen an LEF1 und TCF1 exprimieren, positiv mit Spitzenexpansion und sCR/CR assoziiert sind,
  • während CD4+-Zellcluster, die entweder CD57 oder TIM3, PD1 und LAG3 exprimieren, negativ mit Spitzenexpansion und ≤VGPR assoziiert sind.
  • In den bei der Apherese gesammelten PBMCs waren CD4+ T-Zellen, die mit gedächtnisähnlichen Markern angereichert waren, positiv mit dem Ansprechen auf bb21217 verbunden.
  • Multivariate Random-Forest-Modelle für Peak-Expansion, sCR/CR und DOR zeigen eine Kombination von PBMC-, DP- und klinischen Ausgangsmerkmalen, die mit dem modellierten Endpunkt assoziiert sind.
  • DP, die mit Gedächtnis-T-Zellen angereichert und von Effektor-/Erschöpfungs-T-Zellen befreit sind, sind bei geringer Tumorlast und niedriger Ausgangsentzündung mit einem optimalen Ergebnis verbunden.

Die Behandlung mit bb21217 führte laut den Studienautoren zu tiefgreifenden, dauerhaften Reaktionen. Folgende Faktoren waren gemäss den Autoren mit einem positiven klinischen Ergebnis verbunden: Eine niedrige Ausgangsbelastung durch den Tumor, eine niedrige Ausgangsentzündung, ein hoher gedächtnisähnlicher/proliferativer Phänotyp und niedrige Erschöpfungs-/Seneszenzmarker in PBMC und DP.

OAB-008 - Efficacy and safety of BCMA-targeted CAR-T therapy in elderly patients with multiple myeloma

Kevin Reyes, Chiung-Yu Huang, Mimi Lo, et al.

CAR-T bleibt eine sichere und wirksame Option für die geriatrische MM-Population

Zu den Risiken der Therapie mit CAR für BCMA beim MM gehören das CRS, das ICANS und Infektionen. Ältere Patienten mit MM haben ein höheres Risiko für Infektionen (Blimark 2015), und bereits bestehende Komorbiditäten können CRS und ICANS bei diesen Patienten verschlimmern. Während das PFS bei älteren und jüngeren Patienten in der KarMMa-Studie mit Idecabtagene Vicleucel (Berdeja 2020) ähnlich war, wurden die Ergebnisse der BCMA-CAR-T-Studie im geriatrischen Umfeld - einschließlich der Risiken von verlängerten Zytopenien, Hypogammaglobulinämie und Infektionen – laut den Studienautoren noch nicht analysiert.

Studienanlage:

  • Die Autoren analysierten alle Patienten mit MM, die zwischen 2017 und 2021 an ihrer Einrichtung eine autologe BCMA CAR-T-Therapie erhielten.
  • Zu den wichtigsten Endpunkten gehörten CRS (ASTCT-Kriterien), ICANS-Inzidenz (ASTCT-Kriterien), verlängerte Neutropenie (≥30 Tage nach der Infusion), Inzidenz von Hypogammaglobulinämie (Immunglobulin G < 400 mg/dL am Post-CAR-T-Nadir), bestätigte Infektionen innerhalb von 30 Tagen nach CAR-T, PFS und Gesamtüberleben (OS).
  • Die Merkmale wurden anhand von Fisher- und Kruskal-Wallis-Tests zwischen älteren Patienten (Alter ≥70 bei Infusion) und jüngeren Patienten verglichen.

Von 69 analysierten Patienten (Altersspanne 33-77) waren 15 (22%) bei der Infusion ≥70 Jahre alt. Die demografischen Daten, der Leistungsstatus und die krankheitsbezogenen Merkmale waren bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich.

  • Trotz ähnlicher Gewichte hatten ältere Patienten einen niedrigeren Kreatinin-Clearance-Wert (Median 74,5 vs. 108,7 mL/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung, p< 0,01) und erhielten häufiger Fludarabin in reduzierter Dosierung im Rahmen der Lymphdrainage (53% vs. 17%, p< 0,01).
  • Die Häufigkeit von CRS beliebigen Grades, ICANS beliebigen Grades und verlängerter Neutropenie war in beiden Gruppen ähnlich.
  • Hypogammaglobulinämie trat bei 93 % der älteren Patienten gegenüber 72 % der jüngeren Patienten auf (p=0,16); alle 5 Infektionen traten jedoch in der jüngeren Kohorte auf.

Behandlungsergebnisse:

  • Das mediane PFS wurde bei älteren Patienten nicht erreicht (NR) (95% CI 10,6-NR) gegenüber 13,9 Monaten bei jüngeren Patienten (95% CI 11,3).
  • Das mediane OS lag bei den älteren Patienten bei NR (95% CI NR-NR) gegenüber 30,0 Monaten (95% CI 24,8-NR) bei den jüngeren Patienten, mit einer 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 83% bzw. 39%.
  • Es gab 2 Todesfälle vor dem Tag +100, beide aufgrund eines progredienten MM und beide bei jüngeren Patienten.

Es wurde keine erhöhte BCMA-CAR-T-Toxizität bei Patienten im Alter von ≥70 Jahren nachgewiesen. Die Autoren schränken allerdings ein, dass ihre Analyse durch den geringen Stichprobenumfang und eine wahrscheinliche Verzerrung der Auswahl zugunsten gesünderer älterer Erwachsener begrenzt ist. Eine Hypogammaglobulinämie, die bei älteren Patienten möglicherweise häufiger auftritt, ging nicht mit einem höheren Infektionsrisiko einher. Die Reduzierung der absoluten Fludarabin-Dosis während der Lymphdepletion (wie bei Verwendung altersbereinigter Berechnungen der Kreatinin-Clearance erwartet) beeinträchtigte die CAR-T-Wirksamkeit bei älteren Patienten nicht. CAR-T bleibt für die Autoren eine sichere und wirksame Option für die geriatrische MM-Population.

OAB-009 - γ-secretase inhibitors augment efficacy of BCMA-targeting T cell engagers against multiple myeloma cells without impairing T cell effector function

Yu-Tzu Tai, Hailin Chen, Tengteng Yu, et al.

Einbindung von GSI in alle BCMA-gerichteten Immuntherapien vielversprechender neuer Kombinationsansatz beim MM

Die BCMA-gerichtete Therapie ist die erste wirksame Monoimmuntherapie beim RRMM. Das membranständige BCMA-Rezeptormolekül (mBCMA) wird jedoch laut den Studienautoren ständig von der γ-Sekretase (GS) gespalten, so dass freigesetztes/lösliches BCMA (sBCMA) in den Blutkreislauf gelangt. Dies könnte eine vollständige und dauerhafte Lyse der MM-Zellen des Patienten verhindern. Die Autoren haben hier die Auswirkungen von GS-Inhibitoren (GSI) auf die T-Zell-abhängige BCMA-spezifische Abtötung von MM-Zellen und die durch bispezifische Antikörper (BisAbs) induzierten immunmodulatorischen Effekte untersucht.

Sie fanden, dass GSI den mBCMA-Verlust aus MM-Zellen hemmt und die sBCMA-Decoy-Neutralisierung überwindet. Dies führt zu einer weiter verbesserten Wirksamkeit von BCMAxCD3-BisAbs, ohne sich negativ auf die Aktivierung und Differenzierung von Patienten-T-Zellen auszuwirken. Die rationale Einbindung von GSI in alle BCMA-gerichteten Immuntherapien stellt daher für die Autoren einen vielversprechenden neuen Kombinationsansatz zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei MM dar.

OAB-059 - Enhancing SLAMF7 CAR T cell production by prevention of fatricide

Kersten Heyer, Verena Konetzki, Michael Reiser, et al.

Zusatz von aSF7-mAb zur Abschirmung von SLAMF7 auf T-Zellen erleichtert Herstellung von SLAMF7-CAR-T-Zellen für die adoptive Therapie des Multiplen Myeloms

SLAMF7 ein in hohem Maße und gleichmäßig auf malignen Plasmazellen exprimiertes Antigen ist Gegenstand von Untersuchungen für eine Antikörper-basierte und zelluläre Immuntherapie beim Multiplen Myelom. Die Studienautoren verfolgen die klinische Entwicklung der SLAMF7 CAR T-Zelltherapie in einer laufenden Phase I/IIa-Studie (CARAMBA EudraCT: 2019-001264-30).

Eine besondere Herausforderung bei der Herstellung von SLAMF7-CAR-T-Zellen ist die physiologische Expression von SLAMF7 auf T-Zellen, die während der Herstellung zu Fratricid und submaximaler SLAMF7-CAR-T-Zellexpansion führt. Vorliegend haben sie die Auswirkungen der Verwendung eines Anti-SLAMF7-Antikörpers (aSF7-mAb) zur Abschirmung von SLAMF7 auf T-Zellen auf die Ausbeute und Potenz von SLAMF7 CAR T-Zellen in präklinischen Kampagnen untersucht.

Insgesamt zeigen ihre Daten, dass der Zusatz von aSF7-mAb zur Abschirmung von SLAMF7 auf T-Zellen die Herstellung von SLAMF7-CAR-T-Zellen für die adoptive Therapie des Multiplen Myeloms erheblich erleichtert. Die Steuerung eines kontrollierten Fratricids führt laut den Autoren zu einer erhöhten Ausbeute, einem verbesserten Phänotyp und einer Anti-Myelom-Funktion in präklinischen Modellen. Ihre Daten deuten darauf hin, dass SLAMF7-CAR-T-Zellen, die mit diesem verbesserten Protokoll hergestellt werden, auch im klinischen Umfeld eine überlegene Anti-Myelom-Wirkung haben werden. Der aSF7-mAb ist in pharmazeutischer Qualität erhältlich und kann nahtlos in cGMP-Herstellungsprozesse für die nächste Generation von Studien im Rahmen des CARAMBA IND integriert werden.

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